Th1 e Th2 diferenciação celular
Ingênuo células T CD4+ são ativados pelo reconhecimento de um peptídeo antigen-classe II majorhistocompatibility complex (MHC classe II), apresentou onantigen células de apresentação (APCs), através da interação com o T-cell receptor(TCR alfa/beta). Após a ativação, as células T CD4+ começam a dividir e / ou dar origem a um clone de células efetoras, cada uma específica para o complexo MHC da classe sameantigen II., Estes efetores de células T CD4+ podem ser divididos em três tipos principais, T helper tipo-1 (Th1), T tipo-2 (Th2), E T tipo-17 (Th17), com fenótipos de secreção de citocina. As células secretam-se principalmente do interferão gama(IFN-gama), o que permite que estas células sejam particularmente eficazes na protecção contra vírus e bactérias.A IFN-gamma activa os macrófagos, aumentando a sua capacidade para a tofagocitose e destruir os micróbios. As células Th2 produzem principalmente interleucina 4 (IL-4), IL-5, andIL-13, que regulam a produção de anticorpos e organismos alvo-parasitários., A IL-4 andIL-13 induz a mudança da célula B para a produção de IgE, onde a eosinofil-5 é a principal citoquina activadora,mediando a reacção alérgica. Em termos gerais, as células Th1 mediam uma resposta imunitária celular e as células Th2 potenciam uma resposta imunitária humoral .
até recentemente, os subconjuntos de células Th1 e Th2 foram considerados os únicos tipos de respostas efetoras CD4+. Estudos realizados nos últimos anos descobriram um novo subconjunto conhecido como células de 17., Estas células produzem preferencialmente IL-17, IL-17F e IL-22 como citocinas signatárias e desempenham um papel integral na inflamação dos tecidos e na activação dos autrofilos .o contacto directo dos PCs com as células T é o primeiro passo na diferenciação celular.Os padrões moleculares associados ao patogéneo são reconhecidos pelos APCs (macrófagos e células dendríticas), que apresentam componentes antigénicos (antigénio) ligados à classe MHC II. os APCs moldam a resposta das células T de acordo com a natureza do patogénico invasor. , Patógenos expressam padrões moleculares associados ao patógeno que ativam os APCs diretamente através da ligação de receptores de reconhecimento do catterno. Os receptores mais comuns envolvidos no reconhecimento de padrões são os receptores Toll-like (TLRs), que discriminam entre diferentes tipos de patógenos . A sinalização TLR leva à ativação do fator Nuclear ofkappa-B (NF-kB), o principal fator de transcrição envolvido na produção de incitocina .
além de TCR alfa / beta, um conjunto inteiro de receptores de superfície de células celulósicas também são envolvidos por seus ligandos em PCs, que regulam o programa de diferenciação., O CD4 actua como um adesionmolécula celular que se liga à classe II do MHC e estabiliza a interacção das células T e dos RCP. o CD28 é o receptor Co-estimulador mais notável em T cells.It liga o CD80 e o CD86 aos APCs inactivados . O complexo TCR alfa /beta / CD3 fornece um primeiro sinal para ativação de células T,e CD28 fornece o segundo. Ambos os sinais são necessários para a produção de interleucina 2 (IL-2) e proliferação de células T. O ligando CD40 (CD40L), que é expresso por células T activadas, liga-se ao CD40 nos APCs. Esta interacção é crucial para a resposta imunitária mediada pelas células T.,
IL-12 é considerado como a principal citoquina que conduz a diferenciação da Th1cell. O IL-12 é produzido principalmente por cimacrofatos e células dendríticas, mas também por monócitos, neutrófilos e células B respondem a diferentes patógenos. O IL-12 induz a produção de n-gama em células NK (natural killer cells), PCs e células T, um efeito que é sinergisticamente melhorado pelo cytokineIL-18 não relacionado. O IFN-gama é também produzido pelos CCPA como resultado da via sinalizadora TLR em resposta a bactérias e vírus .,
IL-12 liga-se ao Il-12receptor, que é composto por duas subunidades, IL-12R beta 1 e IL-12R beta2 (IL-12RB2). IL-12 receptoratives the Janus kinases (Tyk2 andJAK2) and the Transcription factor signal transducer and activator of transcription 4 (STAT4), which up-regulatesIFN-gamma and IL-12RB2gene expression .IFN-gamma attachment to IFN – gammareptor leads to the JAK1-andJAK2-mediated activation of the transcription factorSTAT1 that then induces expression of the anothertranscription factor, T-box 21 (T-bet).,A t-bet aumenta a expressãodas vias de sinalização IFN-gamma e dil-12RB2, que reforçam as vias de sinalização IFN-12 e IFN-gama .
As células Th diferenciadas suprimem o desenvolvimento de seu subconjunto celular oposto. Por exemplo, inibem a expressão dos genes da citocina opostos . Em Th1cells, o Menor relacionados com o fator de transcrição 3 (RUNX3) isinduced em uma T-bet-dependente maneira, e tanto transcriptionfactors T-bet e RUNX3regulate máxima de produção de IFN-gama e o silenciamento do gene que codifica a IL-4, a principal citocina necessário para Th2cell diferenciação ., GATA-3, o Fator de chavetranscrição da diferenciação das células Th2, inibe significativamente a expressão deifn-gama, a principal citocina produzida pelas células Th1 .Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW, HANSBRO PM tomada de decisão imunológica: como é que o sistema imunitário decide montar uma resposta auxiliar das células T?Immunology 2008 Mar;123 (3): 326-38
directing the development and effector functions of TH17 cells.,Seminars in immunology 2007 Dec;19 (6): 383-93
Toll-like receptors; their physiological role and signal transduction system.International immunopharmacology 2001 Apr; 1 (4):625-35
calcineurina: form and function.Physiological reviews 2000 Oct; 80 (4): 1483-521
T cell receptor signaling.Journal of cell science 2001 Jan;114(Pt 2):243-4
A sinapse imunológica.,Annual review of immunology 2001; 19: 375-96
T-cell activation through the antigen receptor. Parte 1: Componentes sinalizadores, vias sinalizadoras e integração de sinais no receptor do antigénio-t Sinapse.O Jornal de alergia e imunologia clínica de Maio de 2002;109(5):758-70
CD4 regulamento do TCR de sinalização e T a diferenciação celular seguintes estimulação com peptídeos de diferentes afinidades para o TCR.Journal of immunology (Baltimore, Md., : 1950) 1998 ago 1;161(3):1194-203 krummel MF, Sjaastad MD, Wülfing C, Davis MM
clustering diferencial de CD4 e CD3zeta durante o reconhecimento de células T.Ciência (New York, N.Y.) 2000 Ago 25;289(5483):1349-52
CD80 (B7) e CD86 (B70) fornecer semelhante costimulatory sinais de proliferação de células T, a produção de citocina, e geração de CTL.Journal of immunology (Baltimore, Md., : 1950) 1995 Jan 1;154(1):97-105
Cell fate decision: T-helper 1 and 2 subsets in immune responses.Investigação sobre artrite 2000;2(3):179-188
citoquinas e factores de transcrição que regulam a diferenciação das células auxiliares t: novos jogadores e novas ideias.Journal of clinical immunology 2003 May;23 (3): 147-61
An insight into molecular mechanisms of human T helper cell differentiation.,Anais da medicina 2008;40(5):322-35 Watford WT, Hissong BD, Bream JH, Kanno Y, Muul l, O’Shea JJ Sinaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4.Resenhas imunológicas 2004 Dec; 202: 139-56
Afkarian M, Sedy JR, Yang J, Jacobson NG, Cerebr N, Yang SY, Murphy TL, Murphy KM
t-bet é um regulador induzido pelo Estado de expressão IL-12R em células CD4+ T.,Nature immunology 2002 Jun; 3 (6):549-57
factores de transcrição t-bet e Runx3 cooperam para activar o Ifng e silenciar o Il4 nas células T helper tipo 1.Nature immunology 2007 Fev;8(2):145-53
GATA-3 reduz significativamente a produção de IFN-gama a partir do desenvolvimento de células Th1, além de induzir níveis IL-4 e IL-5.Clinical immunology (Orlando, Fla.) 1999 May; 91 (2): 134-44