em 1987, Manfred começou a trabalhar com a Major League Baseball (MLB) durante a negociação coletiva. Durante a greve da MLB de 1994-95, ele serviu como advogado externo para os proprietários. Ingressou na MLB a tempo inteiro em 1998, servindo como Vice-Presidente Executivo da economia e assuntos da Liga. Manfred negociou o primeiro Acordo de teste de drogas da MLB com a Major League Baseball Players Association (MLBPA) em 2002, e representou a MLB em negociações com a MLBPA ao formar novos acordos de negociação coletiva em 2002, 2006 e 2011., Em 2013, Manfred liderou a investigação da MLB sobre o escândalo da Biogénese.
Manfred em 2015 Major League Baseball All-Star Game
No final da temporada 2013, o Comissário de Beisebol Bud Selig promovido Manfred para o diretor de operações da MLB. O cargo estava vago desde que Bob DuPuy renunciou em 2010. Após o anúncio da aposentadoria de Selig, em vigor após a temporada de 2014, Manfred tornou-se um finalista para sucedê-lo como Comissário.,em 14 de agosto de 2014, os proprietários da MLB elegeram Manfred para suceder Selig, derrotando Tom Werner, Presidente do Boston Red Sox e Tim Brosnan, vice-Presidente Executivo da MLB. Manfred assumiu o cargo em 25 de janeiro de 2015. Ele afirmou que seus principais objetivos como comissário eram a divulgação dos jovens, abraçando a tecnologia, acelerando o ritmo do jogo, fortalecendo as relações dos jogadores, e criando uma operação empresarial mais unificada.,como comissário, Manfred instituiu regras antes do início da temporada de 2015 para abordar o ritmo do jogo, incluindo a manutenção de batedores na caixa do batedor e a instalação de relógios de tempo para limitar o tempo gasto em torno de pausas comerciais. Antes da temporada de 2018, Manfred introduziu mais mudanças de regras para afetar o ritmo do jogo, incluindo a redução do Tempo em pausas comerciais e limitar as visitas do jogador ao Monte do arremessador. Ele também defendeu a expansão de franquias, listando Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal e Vancouver como possíveis locais para novas equipes.,em 15 de novembro de 2018, os proprietários estenderam o contrato de Manfred até a temporada de 2024.