Abstract
Background. A ressecção Abdominoperineal (abr) tem sido associada a uma diminuição da sobrevivência em doentes com cancro rectal não mastático. Não está claro se este resultado adverso é devido ao próprio procedimento cirúrgico ou é uma consequência de características relacionadas com o tumor. Estudo De Design. Os pacientes foram identificados a partir da Base de dados de Vigilância, Epidemiologia e resultados finais., O impacto da TAR em comparação com a anastomose coloanal (CAA) na sobrevivência foi avaliado pela regressão de Cox e correspondência da Pontuação da propensão. Resultado. Em 36.488 pacientes com ressecção de câncer rectal, a taxa de Tar diminuiu de 31.8% em 1998 para 19.2% em 2011, com uma mudança significativa de tendência em 2004 a 21.6% (). Para minimizar um potencial viés de tendência temporal, a análise de sobrevivência foi limitada a pacientes diagnosticados após 2004. ABRIL foi associado com um risco aumentado de câncer de mortalidade após a análise não ajustada (HR = 1.61, 95% CI: 1.28–2.03 ) e ajuste multivariável (HR = 1.39, 95% CI: 1.10–1.76, )., Após um ajuste óptimo das características dos doentes altamente tendenciosas por comparação da Pontuação da propensão, o APR não foi identificado como um factor de risco para a mortalidade específica ao cancro (HR = 0, 85; IC 95%: 0, 56-1, 29 ). Conclusao. A actual análise ajustada à escala de propensão fornece provas de que os piores resultados oncológicos em doentes submetidos a TAEG em comparação com a TAA são causados por características diferentes dos doentes e não pelo próprio procedimento cirúrgico.
1., A ressecção Abdominoperineal (abr) tem sido considerada o padrão de cuidados para o tratamento curativo do câncer retal distal. Recentemente, este dogma tem sido cada vez mais questionado . Além do fato de que a APR define a fortuna do esfíncter criando uma colostomia permanente, ela também tem sido associada a um resultado oncológico e sobrevivência prejudicada em comparação com as operações restauradoras , mesmo se realizadas para câncer rectal distal com anastomose coloanal (CAA) .,a tomada de decisão para a preservação do esfíncter versus a ressecção do esfíncter está relacionada com numerosas características relacionadas com o tumor e o doente. Se um resultado adverso é devido a um ou uma combinação destes fatores ou ao procedimento cirúrgico da própria TAEG é uma questão de debate . Um fator proeminente é a distância do tumor ao esfíncter anal. Uma vez que uma grande margem distal foi anteriormente considerada de particular importância, tumores a menos de 5 cm do limite anal não poderiam ser operados com exceção de APR., Uma vez que se provou que a recorrência local e a sobrevivência global não foram prejudicadas por uma margem limitada, a margem de ressecção distal recomendada foi incrementalmente reduzida de 5 cm para 1 cm e até mesmo para 0, 5 cm em casos especiais de tumores que foram diminuídos após quimioterapia neoadjuvante . No entanto, em doentes com graus tumorais mais elevados, recomenda-se uma margem distal mais ampla ., Outros fatores que podem levar à realização de uma TAEG e não um procedimento de preservação do esfíncter são o estágio T mais elevado , sexo masculino com uma pélvis estreita , idade superior , e função pré-operatória do esfíncter para evitar a incontinência pós-operatória .na literatura, existem contradições sobre o impacto da TAEG no resultado oncológico e sobrevivência . De notar que alguns dos fatores que favorecem a TAEG sobre as operações restaurativas (por exemplo, estágio T, idade e distância ao limite anal) são fatores de risco independentes para resultados oncológicos pobres após a TAEG ., Além disso, a taxa de TAEG diminuiu significativamente durante as duas últimas décadas . Assim, uma comparação de APR versus CAA deve considerar tal seleção e tendência de tempo.por conseguinte, os objectivos da actual investigação baseada na população foram primeiro definir o período óptimo do estudo através da análise da tendência temporal e, em seguida, avaliar o impacto putativo da TAEG versus CAA na sobrevivência em análises de regressão proporcional do risco da Cox não ajustadas e multivariáveis., Por último, foi efectuado um ajustamento estatisticamente óptimo para os desequilíbrios das características dos doentes pela Pontuação da propensão correspondente para aprofundar o impacto prognóstico da TAEG.2. Materiais e métodos
2.1. Definição de coorte: vigilância, Epidemiologia e resultados finais
dados do Programa de Vigilância, Epidemiologia e resultados finais (SEER) do National Cancer Institute nos Estados Unidos, cobrindo aproximadamente 28% dos casos de câncer nos Estados Unidos, foram a fonte da presente análise baseada na população ., Os dados da SEER foram coletados e relatados usando itens de dados e códigos documentados pela Associação norte-americana de registros centrais de câncer (NAACCR) . O local do cancro primário e a histologia foram codificados de acordo com os critérios da terceira edição da Classificação Internacional de doenças oncológicas (ICD-o-3) . Os pacientes com câncer Rectal foram identificados pelo código C20.9 da ICD-o-3 e pelo código de comportamento 3 (itens 522 e 523 da NAACR)., Foram excluídos os doentes diagnosticados na autópsia ou apenas por certidão de óbito, bem como os doentes sem cancro histologicamente confirmado (itens 490 e 2180 da NAACCR) e os doentes com ocorrência de outra doença maligna antes do cancro rectal (Naaccr, Item 380)., A análise foi restrita a pacientes com adenocarcinoma identificada pelo CID-O-3 histologia códigos 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, e 8263 (NAACCR Item 522), pacientes sem metástases à distância (NAACCR Item 790 em 1998 e 2003 e Item 3000 em 2004 a 2011), e os pacientes sem radioterapia intra-operatória (NAACCR Item 1360). Para a análise de tendências, foram incluídos doentes com qualquer ressecção de cancro rectal (Naaccr Item 1290, códigos 30 a 80)., Para analisar o impacto da TAR no prognóstico, a coorte foi ainda limitada a pacientes diagnosticados entre 2005 e 2011 e submetidos a ressecção de câncer de tar ou retal com preservação do esfíncter e CAA (Naaccr Item 1290, códigos 50 e 40). Os doentes submetidos a ressecção do cancro rectal com anastomose colorectal não foram incluídos na análise de sobrevivência porque foram misturados com doentes submetidos a ressecção anterior sem excisão mesorectal completa e doentes tratados com o procedimento de Hartmann (Naaccr Item 1290, Código 30).
2, 2., Análises estatísticas
análises estatísticas foram realizadas utilizando software estatístico R (https://www.r-project.org/). Um valor de duas faces < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Os dados contínuos são expressos em medianos (intervalo interquartil). Estatísticas de Qui-quadrado e testes de Mann–Whitney foram usados para comparar proporções e variáveis contínuas. Na análise de regressão, todos os valores foram calculados por testes de relação de probabilidade. Foram estimados intervalos de confiança do tipo Wald.,
para analisar a tendência de tempo na taxa de TAEG, regressão logística e testes de Davis foram aplicados para testar pontos no tempo em que ocorreu uma mudança significativa na taxa de TAEG. A análise de regressão do ponto de junção foi aplicada para definir o melhor ponto de ajuste para uma mudança na tendência de tempo da taxa de TAEG. As tendências nos dois segmentos definidos pelo joinpoint foram caracterizadas pela variação percentual anual . Para a análise de sensibilidade, a tendência temporal foi finalmente avaliada pela análise de regressão de LOESS .,APR foi avaliado como um fator de prognóstico para a sobrevivência global e específica do câncer na análise Kaplan-Meier e na análise de regressão de Cox com e sem ajuste de risco para a fase tumoral, de acordo com o Comitê misto americano de câncer (AJCC, 6ª edição) para gânglios linfáticos regionais recuperados, classificação, ano de diagnóstico, idade, sexo, etnia e estado civil (conjunto de risco)., O modelo completo de regressão Cox foi ainda mais elucidado por um procedimento de seleção variável para trás a partir do modelo completo baseado no critério de informação de Akaike. A hipótese proporcional de perigo foi testada pelos resíduos de Schoenfeld e pela Inspecção das parcelas de risco (RH). Posteriormente, os predictores da TAEG no conjunto de riscos foram avaliados numa regressão logística multivariável para avaliar o enviesamento relativo à TAEG. Além disso, foi realizada uma análise da pontuação de propensão como um método estatístico superior e mais Aperfeiçoado para ajustar todas as potenciais variáveis de base-confundindo no conjunto de riscos ., A correspondência da pontuação de propensão foi efectuada como correspondência exacta. Neste procedimento, cada paciente submetidos a ABRIL foi de correspondência a todos os pacientes submetidos a CAA com exatamente os mesmos valores em todas as covariáveis, formando subclasses de tal forma que dentro de cada subclasse de ambos os grupos tinham exatamente o mesmo covariável valores após a atribuição de pesos para cada indivíduo. Os doentes submetidos a abr que não tinham uma contrapartida entre os doentes submetidos a ACA e vice-versa foram excluídos desta análise., Finalmente, a sobrevivência global e específica do cancro em doentes submetidos a TAEG foi avaliada numa análise de regressão da Cox utilizando os pesos obtidos pela análise da Pontuação da propensão correspondente.
3. Resultados
3.1. Análise de tendências
a análise de tendências foi baseada em 36. 488 doentes que foram submetidos a ressecção de adenocarcinoma rectal não-metastático. A taxa de TAEG diminuiu significativamente de 31.8% em 1998 para 19.2% em 2011 (). Analisando ainda mais Esta tendência (Figura 1), a análise de regressão do ponto de junção identificou uma mudança notável na taxa de TAEG no quarto trimestre de 2004 ()., O intervalo de confiança de 95% para esta quebra na tendência temporal foi estimado entre o quarto trimestre de 2002 e o terceiro trimestre de 2006. Não foram apresentadas provas de alterações relevantes adicionais na tendência (). Entre o primeiro trimestre de 1998 e o quarto trimestre de 2004, a taxa de TAEG observada diminuiu de 30.4% para 21.6%, o que corresponde a uma variação percentual anual de -7.1% (IC 95%: -9.1% para -5.2%, ). Posteriormente, a taxa de TAEG voltou a descer para 18.8% no 4.º trimestre de 2011 (), mas numa medida muito inferior. A variação percentual anual após 2004 foi de -2, 0% (IC 95%: -3, 6% a-0, 3%)., Foi realizada uma regressão de LOESS para análise de sensibilidade e confirmou uma diminuição mais baixa após 2004 (Figura 1).
3.2. Características dos doentes para a ressecção Abdominoperineal
a análise comparativa dos resultados oncológicos após APR versus CAA foi limitada a doentes diagnosticados após 2004 para minimizar um potencial viés de tendência temporal, deixando 4.700 doentes elegíveis para esta parte da análise., Destes, 3.898 pacientes (82,9%) passaram por ABR e 802 (17,1%) passaram por ressecção rectal com CAA. A tabela 1 resume as características do paciente para ambos os grupos. Os pacientes com abr tinham estágios de câncer mais avançados, menos gânglios linfáticos regionais recuperados, classificação mais avançada, e mais aplicações de radioterapia, eram significativamente mais velhos, eram menos frequentemente afro-americanos, e eram menos frequentemente casados.
3, 3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
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3, 4., Ajustando para as características do doente com pontuação de Propensão correspondente a
para corroborar ainda mais o enviesamento das características do doente e a sua potencial influência na sobrevivência, realizou-se a análise de regressão logística com ajustamento multivariável (Quadro 3). Os pacientes submetidos a abr tinham estágios de câncer mais avançados e mais tratamentos de radioterapia, eram significativamente mais velhos, eram menos frequentemente afro-americanos, e eram menos frequentemente casados.4., Discussão e conclusões
o presente estudo é, tanto quanto é do nosso conhecimento, a primeira análise vidente que aplica a pontuação de propensão correspondente para determinar a relevância prognóstica da APR versus CAA. Com base na coorte avaliada de doentes com cancro rectal não mastático, o estudo actual revelou os dois resultados centrais seguintes.em primeiro lugar, a taxa de TAEG diminuiu de 31.8% em 1998 para 19.2% em 2011, com uma alteração significativa nesta tendência no final de 2004., Em segundo lugar, a TAEG foi associada a uma desvantagem de sobrevivência significativa na análise univariada e após o ajuste multivariável convencional. Esta constatação contrastava com a falta de influência da TAEG na sobrevivência, quando se ajustava de forma óptima pela correspondência exacta da pontuação de propensão. Consequentemente, a associação entre a TAEG e a sobrevivência pior observada na análise convencional não se deve à própria TAEG, mas sim a características dos doentes altamente tendenciosas.,
a diminuição da taxa de TAEG confirma pesquisas anteriores que indicaram uma redução de 23% nas ressecções rectais não-restaurativas entre 2005 e 2010 nas regiões abrangidas pelo registo SEER . Em Inglaterra, a análise da base de dados administrativa nacional entre 1996 e 2004 demonstrou que a taxa de TAEG diminuiu significativamente de 29% para 21% . Além da tendência de declínio da TAEG, as taxas de TAEG variam imensamente dentro da literatura. Na sua análise retrospectiva dos dados de descarga de 21 estados dos EUA de 2002 a 2004, Ricciardi et al. documentou uma taxa de TAEG de 50% .,
a alteração da tendência observada em 2004 no presente inquérito pode ser explicada pelo aumento da implementação de quimioradioterapia pré-operatória na altura. Em 2004, Sauer et al. demonstrou um melhor controlo local e uma menor taxa de TAEG em doentes com pré-operatório em comparação com a quimioradioterapia pós-operatória ., Outra razão para a mudança de tendência em 2004 pode ser o aumento do uso da bobina de matriz de fase MRI , que provou ser uma técnica de diagnóstico mais precisa na previsão de uma margem de ressecção circunferencial positiva e infiltração do esfíncter e pode, portanto, ter minimizado o potencial sobretratamento por APR. Além disso, o uso mais prevalente de agrafadores pode ter contribuído para a redução da taxa de TAEG . Inevitavelmente, para uma porção de pacientes, isto é, aqueles com tumores de infiltração esfíncter, APR ainda é o único tratamento curativo., No futuro, a aplicação de terapia pré-operatória orientada para o cancro rectal não-metastático poderia reduzir ainda mais a taxa de quase estagnação .
o risco de mortalidade por TAEG em comparação com a TAA foi analisado exclusivamente em doentes diagnosticados após 2005, um período de tempo com apenas alterações moderadas na taxa de Tar. Assim, o viés de tendência temporal foi minimizado. Nesta análise, a TAR foi associada a um aumento significativo do risco de mortalidade, que foi de aproximadamente 60% após a análise univariada e de aproximadamente 38% após o ajuste multivariável convencional., Em contraste, após a correspondência exacta da pontuação de propensão, não foi observado aumento do risco de mortalidade após a TAEG. Para elaborar esta discrepância, as características do paciente e do tumor foram consideradas.
da nota, a análise multivariável convencional não pode ajustar-se completamente para codificadores; por exemplo, não pode ter em conta o efeito combinado de dois codificadores (por exemplo, idade e sexo). Além disso, não se podem excluir efeitos como a colinearidade., Em contraste, a pontuação de propensão ponderada exata correspondente que foi aplicada no presente estudo é um método estatístico moderno e superior de construção de dois grupos idênticos, simulando assim a aleatorização e impedindo o viés de seleção . Houve um viés estatisticamente significativo e clinicamente relevante nas características do paciente e do tumor entre os grupos APR e CAA que favoreceu fortemente a CAA contra a APR. Os factores de risco independentes para um mau resultado oncológico após a TAEG ocorreram mais frequentemente no grupo APR., Os doentes submetidos a abr eram mais velhos, tinham estadios de cancro mais avançados e tinham menos gânglios linfáticos regionais recuperados. O risco de mortalidade após a APR versus a CAA diminuiu com um grau de ajuste mais elevado e foi zero quando foi efectuado um ajuste óptimo pela correspondência exacta da pontuação de propensão. Por conseguinte, a associação entre a TAEG e a sobrevivência global e específica do cancro não é causada pela própria TAEG, mas reflecte antes as características do doente e do tumor desvantajosas.,a relação entre o nível de ajuste para as características do paciente e do tumor e o resultado oncológico explica alguns dos achados contraditórios na literatura . Uma análise baseada em SEER, de 1998 a 2007, revelou um aumento de 35% do risco de mortalidade para a TAR após a regressão convencional da Cox ajustada por variáveis variáveis . Uma análise baseada na população sueca de 1995 a 2003 e duas análises de um único centro de 1989 a 2002 e de 1990 a 2006 não encontraram tal impacto negativo ., Em contrapartida, numa análise conjunta de cinco ensaios Europeus entre 1987 e 2003 publicada por den Dulk et al., APR foi associado com uma taxa mais elevada de uma margem circunferencial positiva e de recorrências locais, bem como diminuição da sobrevivência, embora a probabilidade de sofrer APR foi incluída na análise multivariável . Outra investigação dos dados da auditoria Colorectal cirúrgica neerlandesa realizada entre 2010 e 2011 pelo mesmo grupo de investigação não encontrou uma maior taxa de margem circunferencial positiva após a TAEG .,a recente introdução de uma técnica operativa mais radical pode explicar a melhoria potencial do resultado oncológico após a TAEG. In 2005, Marr and coauthors showed that in standard APR the specimen has a smaller diameter at the location of the tumor compared to anterior ressection with total mesorectal excision (TME). As consequências de um diâmetro menor foram uma distância mediana menor do tumor para a margem de ressecção circunferencial (CRM) e mais amostras CRM positivas . No início do século XXI, Holm et al., começou a realizar abr mais extensa, parando a dissecação abdominal acima do início dos levadores e dissecando mais radicalmente de baixo para remover completamente esses músculos . West et al. demonstrou em 2010 que esta abordagem cilíndrica ou extralevadora APR levou a taxas reduzidas de CRM positivo e perfurações intra-operatórias . Revisões sistemáticas recentes e meta-análises mostraram significativamente menos recorrências locais após o procedimento mais extenso ., Os dados sobre o efeito na sobrevivência ainda são escassos; alguns estudos mostram uma melhoria, enquanto análises mais pequenas não produziram resultados oncológicos significativamente melhores em comparação com a TAEG padrão . A adaptação parcial ou completa desta nova forma de TAEG nos últimos anos, que não é referida na maioria dos estudos, pode aumentar os resultados contraditórios em relação ao resultado oncológico.gostaríamos de reconhecer as limitações da presente investigação., Em primeiro lugar, os dados correspondentes à altura tumoral, terapia adjuvante, comorbidades, qualidade da EMT e envolvimento da CRM não estão disponíveis no registo SEER. Por conseguinte, a medida em que estes parâmetros podem ter influenciado o prognóstico permanece incerta. Embora tenhamos realizado o ajuste de risco para os confundidores conhecidos, o potencial viés devido a confusão desconhecida não pode ser excluído. Além disso, a sobrevivência não é o único resultado oncológico no tratamento de pacientes com câncer., A continência, a função geniturinária e o critério superordinado de qualidade de vida são essenciais para decidir que tipo de operação realizar. Infelizmente, a base de dados SEER não fornece dados sobre a qualidade de vida. De acordo com uma meta-análise Cochrane recente, não foram possíveis até à data conclusões fiáveis sobre a qualidade de vida após a APR versus a CAA . Além disso, os dados sobre morbilidade pós-operatória após a APR e a CAA são escassos, com algumas evidências para uma taxa semelhante após ambos os procedimentos .,
A principal força da presente investigação provém do grande poder associado ao seu grande tamanho da amostra. Uma vez que os ensaios controlados aleatorizados que comparam diretamente os resultados após a APR e a CAA estão faltando e difíceis de realizar devido a razões éticas, a presente análise é provavelmente o projeto de estudo mais apropriado.
5. Conclusão
em resumo, a presente investigação baseada na população em doentes com cancro rectal não-metastático fornece provas de que a própria TAEG não está associada a uma menor sobrevivência global ou específica ao cancro., A TAEG é realizada na presença de fatores prognósticos pobres, tais como idade e estágio tumoral. Assim, a sobrevivência global e específica ao cancro não deve ser um problema ao decidir se deve realizar TAEG.
interesses concorrentes
os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
as contribuições dos autores
Rene Warschkow e Sabrina M. Ebinger contribuíram igualmente para este trabalho.