US Pharm. 2019; 44(4):SA-9-SA-12.rezumat: Clostridium difficile este un agent patogen cunoscut pentru a provoca diaree și colită. Dacă nu este tratat corespunzător, poate să reapară, precum și să progreseze la condiții care pot pune viața în pericol, cum ar fi megacolonul toxic și eșecul multiorgan. Actualizările orientărilor lansate în 2018 reflectă modificări notabile în tratamentul infecției cu C difficile (CDI). Metronidazolul nu mai este recomandat ca terapie de primă linie pentru adulți; acum sunt recomandate vancomicină orală și fidaxomicină., Orientările actuale recomandă transplantul de microbiotă fecală pentru pacienții cu recurențe multiple de CDI la care tratamentul cu antibiotice a eșuat. Implicarea farmacistului în programele de administrare a antibioticelor s-a dovedit a reduce semnificativ ratele spitalicești ale CDI.Clostridium difficile, cunoscută și sub denumirea de c difficile, este o bacterie gram-pozitivă, care formează spori, cunoscută că provoacă diaree și colită. Cazurile Severe pot duce la sepsis, colită pseudomembranoasă, megacolon toxic și insuficiență multiorganică., CDC estimează că c difficile afectează o jumătate de milion de oameni în fiecare an, iar 20% dintre cei afectați se pot infecta din nou.1 este raportat că 1 din 11 persoane cu vârsta peste 65 de ani au murit de o infecție c difficile asociată asistenței medicale (CDI) în decurs de o lună de la diagnosticare.1 factorii de risc pentru C difficile includ utilizarea antibioticelor, vârsta mai mare de 65 de ani, spitalizările recente, un sistem imunitar slăbit și CDI anterior sau expunerea cunoscută.Sporii difficile 1-3
C sunt răspândiți prin calea fecal-orală, contactul mână-la-mână și dispersarea mediului în aer în spitale., Simptomele CDI se dezvoltă de obicei la scurt timp după utilizarea antibioticelor, riscul persistând până la 90 de zile.2 cel mai mare risc de CDI apare în timpul și în prima lună după expunerea la antibiotice. Utilizarea extinsă a antibioticelor și utilizarea mai multor antibiotice cresc și mai mult riscul de CDI. Chimioterapia, chirurgia gastrointestinală și utilizarea medicamentelor care suprimă acidul, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni sau blocanții histaminei-2 sunt, de asemenea, factori de risc.,2,4
simptomele CDI includ diaree cu scaune libere, apoase sau mișcări frecvente ale intestinului timp de câteva zile; febră; sensibilitate sau durere la stomac; pierderea poftei de mâncare; și greață. Utilizarea antibioticelor macrolide, inclusiv clindamicina, cefalosporinele de generația a treia și a patra, penicilinele, fluorochinolonele și carbapenemele sunt frecvent asociate cu CDI. Utilizarea antibioticelor suprimă microbiota intestinală normală și permite c difficile să înflorească.4
c difficile produce două toxine capabile să provoace colită: enterotoxina (toxina A) și citotoxina (toxina B). Toxina A este mai puternică., Toxinele declanșează neutrofile, provocând inflamația mucoasei mucoasei, necroza celulară și creșterea peristaltismului și permeabilității capilare, ceea ce duce la diaree și colită. Tulpina de c difficile din America de Nord cu electroforeză în gel în câmp pulsatil de tip 1 (PNA 1) a fost legată de focare severe în America de Nord și Europa. PNA 1 este raportat că produce toxină binară, de 16 ori mai multă toxină A și de 23 de ori mai multă toxină B decât alte tulpini.5
diagnosticul CDI
pacienții cu trei sau mai multe scaune neformate, inexplicabile și cu debut nou în 24 de ore trebuie testați pentru CDI.,4 C difficile poate fi diagnosticat prin detectarea toxinei A și / sau a toxinei B într-o probă de scaun. Un test de toxină pentru scaun trebuie utilizat ca parte a unui algoritm în mai multe etape cu glutamat dehidrogenază (GDH) plus toxină; GDH plus toxină, arbitrat prin testul de amplificare a acidului nucleic (NAAT); sau Naat plus toxină, mai degrabă decât NAAT singur. Testul imunologic enzimatic (EIA) este, de asemenea, utilizat pentru a detecta toxina a sau toxina B. EIA sunt avantajoase deoarece au un timp rapid de răspuns. GDH detectează rapid prezența c difficile în probele de scaun, dar nu are capacitatea de a detecta producția de toxine., Testele de analiză imunosorbantă legată de enzime (ELISA) pentru toxina a sau toxina B oferă, de asemenea, un timp rapid de răspuns și o specificitate ridicată.4,5
tratamentul
în februarie 2018, Societatea de Boli Infecțioase din America (IDSA) și Societatea pentru Epidemiologie medicală din America (SHEA) au lansat o actualizare în ghidul de practică clinică pentru CDI la adulți și copii, care a inclus noi recomandări.4 cea mai mare schimbare față de orientarea anterioară implică tratamentul inițial al CDI. metronidazolul nu mai este recomandat ca terapie de primă linie pentru adulți., Vancomicina orală și fidaxomicina sunt acum susținute ca opțiuni de primă linie atât pentru episoadele inițiale non-severe, cât și pentru cele severe de CDI. Această modificare provine din dovezile că oricare dintre opțiuni asigură rezolvarea simptomelor și rezolvarea susținută la o lună după tratament. Metronidazolul este recomandat numai pentru episoadele inițiale neseveroase atunci când pacienții nu pot obține sau pot fi tratați cu vancomicină sau fidaxomicină pe cale orală. Cure de tratament repetate sau prelungite trebuie evitate din cauza riscului de neurotoxicitate., Pacienții cu CDI fulminant trebuie să primească vancomicină 500 mg de 4 ori pe zi în asociere cu metronidazol IV. Pentru CDI recurent, metronidazolul nu trebuie utilizat. Dacă metronidazolul a fost utilizat pentru tratamentul inițial, pacienții trebuie să primească vancomicină orală. Dacă vancomicina a fost utilizată ca tratament inițial, vancomicina poate fi administrată din nou, dar ca regim conic și pulsat, sau fidaxomicină poate fi utilizată. în recidivele secundare sau ulterioare, pacienții pot fi tratați cu vancomicină orală, fidaxomicină sau un transplant fecal., Ghidul nu recomandă extinderea tratamentului cu CDI dincolo de cursul de tratament recomandat și nici nu recomandă reluarea empirică a tratamentului cu CDI pentru un pacient care necesită continuarea terapiei cu antibiotice. Tabelul 1 prezintă recomandările de tratament din orientările actualizate din 2018.4
Vancomicină
Vancomicina este un glicopeptide care inhibă sinteza peretelui celular bacterian prin blocarea glicopeptide polimerizare prin legare la d-alanyl-d-alanina parte din celule cu perete precursor., Vancomicina este administrată pe cale orală pentru tratamentul CDI și este absorbită minim sistemic pentru a obține concentrații mai mari în colon. Efectele Adverse ale vancomicinei orale includ dureri abdominale, disgeuzie, greață, cefalee, flatulență și edem periferic.6,7
Fidaxomicină
Fidaxomicină (Dificid) este un macrolid medicament antibacterian care este bactericid împotriva C difficile in vitro, inhibarea ARN sinteza de ARN-polimeraze; acesta a fost aprobat în Mai 2011. Este indicat pentru adulți cu vârsta de 18 ani și peste pentru tratamentul diareei asociate cu C difficile., Pentru a reduce bacteriile rezistente la medicamente și pentru a menține eficacitatea, fidaxomicina trebuie utilizată numai pentru a trata infecțiile care sunt dovedite sau puternic suspectate a fi cauzate de c difficile. Doza recomandată este de 200 mg pe cale orală, de două ori pe zi, timp de 10 zile, cu sau fără alimente.aprobarea FDA s-a bazat pe două studii randomizate, dublu-orb, de noninferioritate care au comparat fidaxomicina cu vancomicina. Rezultatele principale au fost rata de răspuns clinic la sfârșitul tratamentului bazată pe ameliorarea diareei sau a altor simptome și răspunsul clinic susținut la 25 de zile după terminarea tratamentului., Ambele obiective au fost obținute pentru a demonstra că fidaxomicina nu este inferioară vancomicinei. Evenimentele adverse raportate includ greață, vărsături, dureri abdominale, hemoragie gastrointestinală, anemie și neutropenie.8,9
Rifaximina
rifaximina inhibă sinteza ARN bacterian prin legarea de ARN polimeraza bacteriană dependentă de ADN. Rifaximina este recomandată în ghid ca regim de tratament adjuvant post-vancomicină la pacienții cu CDI recurent. Nu este absorbit și, prin urmare, are efecte sistemice minime, dar există preocupări cu privire la rezistența potențială la utilizarea rifaximinei., Reacțiile adverse frecvente raportate includ amețeli, oboseală și greață.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol este un nitroimidazol care interacționează cu ADN-ul pentru a provoca o pierdere de elicoidal structura ADN-ului și rupere fir care rezultă în inhibarea sintezei de proteine și celule moarte în organisme sensibile. Metronidazolul Oral este biodisponibil 100%. Cu toate acestea, există o concentrație scăzută de medicamente la locul infecției datorită absorbției sistemice, despre care se crede că contribuie la reducerea eficacității în cazurile moderate și severe de CDI., Efectele adverse raportate includ dureri de cap, greață, gust metalic, amețeli și dureri abdominale.6,11
transplant de microbiotă fecală
liniile directoare actuale recomandă transplantul de microbiotă fecală pentru pacienții cu recidive multiple de CDI la care tratamentul cu antibiotice a eșuat. Tractul gastro-intestinal este estimat a avea peste 160 de specii bacteriene, cu o majoritate care locuiesc în colon. Deoarece antibioticele suprimă creșterea bacteriilor intestinale normale, agenții patogeni precum c difficile pot prolifera., Butiratul este un acid gras cu lanț scurt (SCFA) care este produs de bacterii care tinde să fie epuizate în CDI. SCFA este important pentru producerea de energie, funcția imunitară și creșterea microbiană intestinală normală. CDI recurent reduce, de asemenea, Bacteroidetele și Firmicutele, care sunt flora intestinală dominantă. Reimplantarea acestor tulpini de bacterii prin transplant fecal de la indivizi sănătoși poate restabili biodiversitatea intestinală normală. Ratele medii de vindecare pentru CDI recurente sunt raportate a fi de 91% până la 96% în cazul transplantului fecal., O varietate de căi de administrare au fost raportate în literatura de specialitate, inclusiv administrarea nazogastrică, clisma rectală, administrarea colonoscopică și preparatele orale ale capsulelor de transplant microbian fecal congelate.2,4
Terapie Adjuvantă
Bezlotoxumab (Zinplava), un anticorp monoclonal uman care se leagă de C difficile toxina B, a fost aprobat în octombrie 2016. Este indicat să se reducă recurența CDI la pacienții cu vârsta de 18 ani sau mai mari care primesc tratament medicamentos antibacterian pentru CDI și prezintă un risc ridicat de recurență a CDI., Acest medicament a fost aprobat recent, după finalizarea liniilor directoare actualizate și, prin urmare, va fi inclus în viitoarele actualizări ale orientărilor.12-14
Bezlotoxumab nu este indicat pentru tratamentul CDI, deoarece nu este un medicament antibacterian și trebuie utilizat numai împreună cu tratamentul medicamentos antibacterian. Bezlotuxumab inhibă legarea toxinei B și previne efectele acesteia asupra celulelor mamiferelor. Nu se leagă de toxina c difficile A. doza recomandată este de 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de 60 de minute.,Aprobarea FDA s-a bazat pe două studii de fază 3, modificarea I și II. ambele studii au inclus mai mult de 1.000 de pacienți din mai multe țări și au fost efectuate atât în spital, cât și în ambulatoriu. Rezultatul principal a fost evaluat timp de 12 săptămâni după administrarea medicamentului de studiu. În ambele MODIFICA I și II, CDI reaparitie a fost mai mic cu bezlotoxumab decât cu placebo în grupuri de pacienți cu înainte episoade de CDI, infecție cu BI/NAP1/027 tulpina, severe CDI, în vârstă de 65 ani și mai în vârstă, și imunitatea compromisă. Efectele Adverse au inclus greață, pirexie și cefalee., La pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă (ICC), insuficiența cardiacă a apărut la 12,7% dintre pacienții tratați cu bezlotoxumab, comparativ cu 4,8% în grupul placebo. Pacienții tratați cu Bezlotoxumab au avut, de asemenea, o rată a mortalității mai mare comparativ cu pacienții tratați cu placebo. Prin urmare, la pacienții cu antecedente de ICC, bezlotoxumab trebuie rezervat pentru utilizare atunci când beneficiile depășesc riscurile.,12-14
rolul farmacistului
unul dintre factorii de risc primari pentru dezvoltarea CDI este utilizarea antibioticelor, astfel încât farmaciștii pot juca un rol vital în minimizarea riscului pacientului prin administrarea antimicrobiană. Inițierea și administrarea promptă a antibioticelor s-au dovedit a reduce morbiditatea. Cu toate acestea, se estimează că 20% până la 50% din toate antibioticele prescrise în spitalele americane sunt inutile sau inadecvate. Nu numai că utilizarea inadecvată a antibioticelor contribuie la rezistența la antibiotice, dar crește și potențialul de evenimente adverse ale pacientului, cum ar fi CDI., Implicarea farmacistului în programele de administrare a antibioticelor optimizează tratamentul infecțiilor prin selectarea antibioticelor adecvate și de-escaladarea terapiei, atunci când este cazul, și sa demonstrat că reduce semnificativ ratele spitalicești ale CDI.15
farmaciștii sunt, de asemenea, capabili să ofere educație pacientului pentru a preveni răspândirea CDI. Pacienții trebuie educați să se spele pe mâini cu apă și săpun de fiecare dată când folosesc baia și întotdeauna înainte de a mânca. Oricine are grijă de un pacient infectat cu CDI ar trebui să ia măsuri de precauție, cum ar fi utilizarea halatelor și mănușilor pentru a preveni răspândirea., La domiciliu, pacienții cu CDI cu diaree ar trebui să utilizeze o baie separată, dacă este posibil. Suprafețele pot fi curățate cu un amestec de înălbitor și apă.16
rămânând conștienți de actualizările tratamentului, cum ar fi cele din ghidurile SHEA / IDSA 2018, farmaciștii pot ajuta și alți furnizori de asistență medicală în implementarea terapiei adecvate pentru acest agent patogen care poate pune viața în pericol.