Cu recenta GWAS succesele de a identifica mai mult de 80 replicat loci, următorul val de provocări pentru studiul genetic de depresie vin în prim-plan.
provocare 1., Prioritizarea probabil de cauzalitate gene funcționale follow-up
O caracteristică importantă a GWASs este că variantele identificate doar steagul regiuni genomice fără a fi necesar furnizarea unei legături directe de fond al sistemului biologic mechanisms21. În plus, varianta identificată nu poate fi (direct) cauzală pentru fenotipul de interes, ci pentru alte fenotipuri care sunt puternic asociate cu fenotipul de interes, inclusiv condițiile comorbide și trăsăturile intermediare în calea cauzală care duce la rezultatul final., În plus, dimensiunile efectelor variantelor genetice individuale sunt de obicei foarte mici (deși acest lucru nu exclude faptul că dimensiunile efectelor asupra fenotipurilor micro-biologice necunoscute în prezent mai mari în bazinul hidrografic pot fi mari)22. În ansamblu, selectarea celor mai promițătoare semnale și descoperirea consecințelor lor funcționale reprezintă o provocare majoră. Având în vedere costurile și dificultățile efectuării studiilor funcționale, prioritizarea genelor cauzale probabile este foarte importantă. Pentru aproximativ 80 + depresie loci aceasta este o sarcină formidabilă., Până în prezent, analizele bioinformatice au fost principala strategie.cartografierea fină a loci-urilor identificate este de obicei folosită ca un prim pas pentru a limita „setul credibil de SNP-uri” care probabil includ varianta(variantele) cauzală responsabilă (e) pentru semnalele GWAS observate. Diferențele transetnice în dezechilibrul de legătură pot fi utilizate pentru a îmbunătăți rezoluția acestuia23. Cu toate acestea, cu excepția CONVERG studiul periodic deprimat Chineză Han femei, depresie GWASs au fost limitată la persoanele de origine Europeană. Prin urmare, sunt necesare mai multe GWASs în alte grupuri etnice pentru a ajuta eforturile de cartografiere fină., În continuare bioinformatică post-GWAS urmări analizele de levier faptul că există doar două mecanisme biologice care pot explica adevărat SNP–fenotip asociații: (1) SNP poate modifica aminoacizi de codificare (de exemplu, un nonsynonymous SNP) schimbarea structurii proteice și potențial funcția sa, alternativ; (2) nu poate exercita sale fenotipice efect prin care influențează expresia genelor., Prin urmare, bioinformatică post-GWAS conducte se va verifica dacă GWAS semnale vor fi în mare dezechilibru de linkage cu nonsynonymous SNPs în apropiere de gene și de a folosi la dispoziția publicului expresie Cantitativă Trăsătură Loci (eQTL) resurse din țesuturile relevante, cum ar fi creierul (GTEx, Braineac) sau în sângele integral pentru a verifica ce SNPs din identificate loci sunt, de asemenea, asociate cu gena expression24.instrumentele recente integrează dovezi din GWAS cu date eQTL într-un cadru de randomizare Mendelian care permite atribuirea cauzalității probabile a genelor în loci25,26,27., Abordarea randomizării mendeliene se bazează pe faptul că secvența ADN este fixă, ceea ce implică faptul că cauzalitatea poate curge doar într-o singură direcție, permițând utilizarea markerilor genetici ca variabile instrumentale. Odată cu apariția GWAS și explozia recentă în varianta discovery, această idee simplă a fost aplicată cu mare efect28. Acesta a fost utilizat în special pentru a examina cauzalitatea fenotipurilor corelate și originile corelațiilor genetice (a se vedea, de asemenea, provocarea 4)., Dar poate fi folosit și pentru a explora rolul cauzal al genelor în loci genetici identificați pentru fenotipul de interes25.randomizarea Mendeliană în forma sa cea mai de bază este rezumată în Fig. 2 Unde este investigată relația cauzală dintre o expunere (de exemplu, obezitate) și un rezultat (de exemplu, depresie) (asocierea 1 din Fig. 2) Utilizarea variantelor genetice cunoscute pentru influențarea expunerii (obezitate) (Asociația 2) ca variabilă instrumentală, prin estimarea asocierii dintre variantele genetice și rezultat (depresie) (Asociația 3)27.,
Adaptat la Verduijn, 201027
Mendeliană randomizare a trei importante ipoteze (a se vedea Fig. 3). În primul rând, variantele genetice ar trebui să aibă o relație robustă și puternică cu expunerea (a). În al doilea rând, variantele nu trebuie să fie asociate cu factori care confundă asocierea dintre expunere și rezultat (b)., În al treilea rând, markerii genetici ai expunerii influențează rezultatul numai prin efectul lor asupra expunerii și nu prin nicio altă cale (c). Deși ultimele două ipoteze sunt greu de dovedit, multe analize de sensibilitate Mendelian randomizare au fost recent dezvoltate, care sunt mai puțin dependente de aceste ipoteze29.
(o) prezența de o asociere robustă între variante genetice și de expunere (aici depresie), (b) absența (directă/indirectă) de asociere între generic variantă și factori de confuzie, și (c) lipsa de alte căi de legătură între variante genetice și rezultatul., Adaptat de la Verduijn, 201027
în Continuare bioinformatică analize pot explora dacă genele în GWAS loci sunt în mod preferențial și-a exprimat în anumite țesuturi sau îmbogățit în anumite rețele și căi, și dacă aceste gene sunt obiectivele existente (de exemplu, psihiatrie) medications22,30. În cele din urmă, dovezile neechivoce ale mecanismelor care stau la baza vor trebui să provină din studii funcționale, cum ar fi cel care prezintă un rol în tăierea sinapselor pentru gena C4A în schizofrenie31., Dezvoltarea și creșterea capacității de producție a testelor bazate pe celule sau pe modele animale pentru a investiga numeroasele loci GWAS pentru funcție va fi una dintre principalele provocări pentru viitorul imediat.
provocare 2. Găsirea unor variante rare și mai frecvente
având în vedere relația dintre dimensiunea eșantionului și numărul de loci detectați, este de așteptat ca dimensiunile mai mari ale eșantionului să identifice loci suplimentari. Acestea vor include variante comune cu efecte (chiar) mici (er) și, probabil, variante rare de efect moderat până la mare, deși rolul lor în depresie este în prezent necunoscut32., Scurta istorie a GWASs, de exemplu, schizofrenia, susține speranța că, cu dimensiuni mai mari ale eșantioanelor, pot fi descoperite variante rare. În general, contribuția de rare variante de efect puternic tinde să fie mai mare pentru debut precoce, foarte ereditară, severe (de exemplu, tulburări neurodevelopmentale, inclusiv schizofrenie) tulburări și mai mică pentru tulburări care sunt mai puțin ereditare, mai puțin severe și cu un debut ulterior, cum ar fi depression30. Dar asta nu exclude un rol pentru variantele rare în depresie.,
suportul Pe care variante rare pot juca un rol în depresie, de asemenea, vine de la mare GWASs de complex de trăsături în afara psihiatriei, mai ales umane height33,34. Unele variante rare (frecvențele alelelor minore 0,8–2,1%) au avut efecte mari, implicând o diferență de înălțime de 2 cm. Varianța explicată a variantelor genetice este o funcție simplă atât a mărimii efectului, cât și a MAF. Ca atare, în ciuda dimensiunii lor mult mai mari a efectului, variantele genetice rare asociate înălțimii explică fiecare, în medie, cantități similare de variație la nivelul populației ca variante comune., Dimensiunea efectului mult mai mică a variantelor comune este „compensată” de frecvența lor mult mai mare.
din Fericire, costisitoare întregului genom sau exome succesiunea poate să nu fie necesar să se găsească variante rare, la fel de mare GWAS dimensiunile eșantioanelor de un milion de persoane sau mai mult, imputată foarte mare esalonate probe de referință va oferi o rezoluție suficient de bună și de putere în intervalul de frecvență joasă și sunt acum din ce în ce mai feasible35,36., În plus, puternic fenotipice și genetice corelații între depresie și alte tulburări mentale pot fi extinse pentru a îmbunătăți puterea și de a identifica ambele comune suplimentare și noi variante rare pentru depression16.
provocare 3., Stabilirea genetice arhitectura de depresie
Inițial, GWASs de complex de trăsături operate de simplă boală comună–comuna varianta (CDCV) modelul, convinsă că un număr moderat (<100) de gene variante de frecvență intermediară (MAF > 5%) cu mic-moderat efect (SAU > 1.5) contul de heritabilitate de trasatura. Rezultatele din ultimii GWAS studii complexe de trăsături, inclusiv înălțime, au demonstrat acest CDCV model de a fi greșit pentru cele mai multe tipuri de complexe traits37,38,39., heritabilitatea este din cauza unui număr mare de variante rare cu relativ mari-efecte (inclusiv copia numărul de variante), (iii) larg sens heritabilitate model, presupunând că, în plus față de efecte aditive de variante comune, heritabilitatea este din cauza variante rare, non-aditiv GxG (dominare, epistasis) și GxE interacțiuni precum și efecte epigenetice, și (iv) omnigenic model speculat că genetice arhitectura complex de trăsături se caracterizează printr-un număr foarte mare de periferice, mai general, genele și un număr limitat de „core” de gene, presupus a fi mai multe boli specific37,40.,în afară de variantele rare ocazionale care încă nu au fost detectate, modelul infinitezimal poate oferi o aproximare bună pentru o tulburare extrem de poligenă, cum ar fi depresia. În ceea ce privește non-aditiv GxG și GxE interacțiuni, o dovadă decisivă este lipsit ca la data de GWASs nu au fost concepute și susținute pentru a detecta GxG și GxE interacțiuni, nici pentru depresie, nici pentru alte tulburări mentale sau de înălțime. Studiile recente nu au reușit să demonstreze o influență considerabilă a dominanței pentru o gamă largă de trăsături complexe41., Încercările anterioare de a studia GxE pe baza genelor candidate42, 43 sunt acum înlocuite de utilizarea scorurilor de risc poligenice (de exemplu, refs. 44,45). ceea ce poate oferi mai multă promisiune pentru detectarea interacțiunii GxE, deși scorurile de risc poligenice vor oferi doar o măsură generală a susceptibilității genetice pentru depresie care nu indică în mod direct mecanismele de bază., Mai mult, utilizarea scorurilor de risc poligenice neglijează posibilitatea ca impactul interacțiunii GxE să nu fie consecvent pe diferite gene sau căi; unele căi genetice pot prezenta interacțiune GxE, dar altele pot să nu fie sau în direcția inversă. Cu toate acestea, este probabil ca aceste studii de interacțiune va fi în cele din urmă de succes având în vedere, de exemplu, „indirecte” dovezi substanțiale GxE interacțiuni între trăsăturile de personalitate și de mediu exposures46,47., În ceea ce privește omnigenic model, Wray și colegii au afirmat recent că, deși intuitiv atrăgătoare, nu există suficiente dovezi empirice pentru existența acesteia ipoteza de bază genes18.indiferent de modelul corect pentru arhitectura genetică, trebuie să-și rezerve un loc onorabil pentru influențele mediului., În plus față de cele menționate mai sus interacțiuni, două observații epidemiologice susțin o substanțială componentă de mediu în etiologia depresiei: Deși depresia poate fi găsit peste tot, substanțiale naționale și regionale variații în prevalenta exist3,48. Din cauza naturii subiective a procesului de măsurare, aceste diferențe de prevalență sunt greu de interpretat. În plus, efectele puternice asupra riscului de depresie au fost documentate pentru dificultățile pe termen lung (de exemplu,,, având grijă de un dementing partener, persistența șomajului, victima cronice agresiune) care, în plus, moderată depresie riscul de evenimente de viață stresante (de exemplu, boli acute ale copilului, dezamăgit de un prieten)46,49,50,51. Ultimii factori pe termen scurt sunt de obicei considerate a juca un rol în calendarul de depresie onsets împingând persoanele sensibile peste pragul de diagnostic. Deși astfel de efecte asupra mediului reflectă parțial fondul genetic al depresiei (adică.,, corelația gene-mediu); acestea sunt totuși susceptibile de a avea o contribuție suplimentară, aditivă, la, precum și la interacțiunea cu riscul genetic în explicarea fenotipului depresiei.
provocare 4. Genetică pleiotropy și dezlegarea relații cauzale cu alte trăsături
Pleiotropy este fenomenul prin care o variantă genetică influențează două sau mai multe phenotypes52. În conformitate cu comorbiditatea ridicată a tulburărilor mintale, constatările GWAS indică, de asemenea, o suprapunere genetică substanțială, deși amploarea acestora a fost probabil neașteptată53., Corelațiile genetice bazate pe SNP (rg) între depresie și alte tulburări mintale sunt substanțiale14. Pleiotropy nu este specific la psihiatrie și a fost, de asemenea, afișată între depresie și somatice conditions14,54,55.
o Parte din corelațiile genetice pot proveni de la simptom/diagnostic se suprapun, comorbiditate sau poate fi chiar un artefact de diagnosticare erori de clasificare. Este util să se facă o distincție între eterogenitatea datorată diferitelor modele de simptome care îndeplinesc toate criteriile de diagnostic ale MDD și eterogenitatea datorată comorbidității cu alte tulburări mintale, un fenomen comun., Corelațiile genetice pot reflecta, de asemenea, o cauză comună. De exemplu, practic toate tulburările psihice implică sensibilitate la situații stresante, motiv pentru care diferențele individuale în evaluarea și confruntarea cu experiențele stresante au un impact asupra gravității manifestării lor. Această comunitate implică faptul că variantele genetice care influențează evaluarea și copingul pot apărea în GWASs a acestor tulburări mintale, deși sunt cel mai bine implicate cauzal într-un mod generic, nu strict parte a fiziopatologiei tulburării specifice., În modelul bazinului hidrografic, aceste variante comune de adaptare la evaluare sau funcționare executivă sunt probabil situate relativ în amonte, cu multe confluențe în aval. Poziția ierarhică superioară face” mai ușor ” implicarea în mai multe fenotipuri decât variantele mai în aval.o caracteristică unică a asociațiilor genetice, spre deosebire de asociațiile epidemiologice clasice, care ajută la destrămarea cauzalității, este că confounderii (sau a treia variabilă) care influențează atât markerii genetici, cât și fenotipurile de rezultat nu există (ADN-ul este fix)., Randomizarea mendeliană poate fi, de asemenea, utilizată pentru a descifra cauzele trăsăturilor corelate folosind markeri genetici pentru a distinge între explicațiile cauzale alternative, cum ar fi cauzalitatea inversă și cauzele partajate56. O cerință importantă pentru randomizarea Mendeliană eficientă este disponibilitatea unui număr suficient de markeri genetici asociați cu expunerea, deoarece efectul lor combinat determină rezistența variabilei instrumentale. Aceasta înseamnă că distingerea cauzalității între depresie și trăsăturile asociate folosind randomizarea Mendeliană a devenit recent posibilă., Descoperirea continuă a unor variante genetice suplimentare pentru depresie va fi importantă pentru a-și îmbunătăți puterea ca variabilă instrumentală și, prin urmare, puterea analizelor de randomizare Mendeliană pentru a distinge între căile cauzale alternative, oferind astfel indicii proaspete la întrebările vechi.
provocare 5. Închiderea „gap heritability”
variantele genetice detectate de GWAS explică de obicei doar o fracțiune din heritabilitatea totală bazată pe familie sau gemeni. Acest lucru a devenit cunoscut sub numele de problema heritabilității lipsă sau gap heritabilitate41,57., Metodologia recent introdusă permite acum și calcularea heritabilității bazate pe SNP sau cip (h2SNP), care este proporția varianței fenotipice contabilizată în comun de toate variantele pe un cip GWAS standard. h2SNP oferă o estimare superioară a efectelor genetice care ar putea fi detectate de un GWAS (bine alimentat) 58. Restul se datorează probabil unor variante mai rare și structurale care până de curând nu au fost capturate de matricele GWAS regulate35., Cea mai recentă depresie PGC GWAS estimează acest h2SNP la ~9%, ceea ce reprezintă doar aproximativ un sfert din heritabilitate pe baza studiilor gemene și familiale de ~35%. Cu toate acestea, eroarea de măsurare și eterogenitate în fenotip definiție între diferite PGC cohorte poate explica o parte din diferența de heritabilitate ca CONVERG studiu a constatat o h2SNP între 20 și 29% în cohorta lor de evaluat cu atenție femeile cu debut precoce recurente de depresie.,
o Altă parte de heritabilitate diferența poate fi atribuită potențial umflate twin valorile heritabilitatii cauzate de gene de comună (C) (sau comună) mediu (GxC) interactions45. Adică, efectele genetice depind de factorii de mediu împărțiți de gemenii care cresc în aceeași familie, dar nu de indivizi independenți în probele GWAS. Modelele statistice utilizate în studiile gemene pentru a estima heritabilitatea bazată pe gemeni atribuie pe deplin efectul comun (GxC) componentei genetice, umflând astfel estimările heritabilității și reducând contribuția mediului comun., Explicația GxC „rezolvă” nu numai (o parte din) decalajul de heritabilitate, ci și paradoxul mediului comun. Acest paradox se referă la aparenta incoerență că, în contrast cu studiile epidemiologice, modelele statistice utilizate în studiile pe gemeni, de obicei, găsi cu greu orice comună-mediu de variație în timp ce mulți (distal) factori de risc de mediu sunt împărtășite de gemeni în aceeași familie, de exemplu, sărăcia, instabilitatea familială, neglijarea copilului, cartier factorii de stres, statutul de minoritate, SES59., După cum a subliniat de către Uher și Zwicker45, acest paradox dispare dacă ne dăm seama că impactul acestor comună-factori de mediu depinde de caracteristicile comune într-o mai mare măsură de către monozigoți decât la dizigoți, de exemplu, variante genetice.
diferența între heritabilitate explicat prin GWAS variantele identificate și h2SNP a fost, de asemenea, mai aptly numit „ascuns” heritabilitate ca viitor mai mare GWASs sunt de așteptat pentru a detecta semnale suplimentare încă ascunse în zgomot., În plus, noile generații de dens și mai bine-a imputat GWAS tablouri sunt de așteptat pentru a capta mai rare și structurale variante, care va crește h2SNP și să reducă decalajul față de total (potențial umflate) (familia și twin-based) heritability35,57.
provocare 6., Reducerea fenotipice eterogenitatea
O provocare majoră este identificarea de variante genetice care sunt cauzal implicat în MDD și acest lucru este agravată de utilizarea minim de fenotipare (bazat pe câteva simptome), care, după cum s-a arătat recent, poate fi cedat de cazuri, nereprezentativ de MDD, care sunt îmbogățite de oameni „cu non-specifice sub-clinice, simptome depresive și depresia secundară unei boli comorbide”60.,în mod tradițional, endofenotipurile depresiei au fost utilizate în speranța că acest lucru ar scurta distanța dintre gene și fenotip și, în consecință, ar reduce eterogenitatea genetică. Până în prezent, așteptările nu s-au adeverit ca a folosit endophenotypes au fost genetic nu mai puțin complexe. Cu toate acestea, recent identificate semnale genetice pot oferi noi perspective în fond al sistemului fiziopatologice căi și rețele care furnizează indicii cu privire la mai adecvate, mai puțin complex endophenotypes (micro-biologice fenotipuri) care sunt la niveluri mai ridicate în bazinul model și, astfel, mai aproape de gene., Construcțiile evaluate prin performanța sarcinii, cum ar fi sensibilitatea la recompensă și prejudecățile atenționale, pot avea o utilitate potențială ca endofenotipuri dacă sunt asociate cu semnale genetice. Având în vedere relevanța lor transdiagnostică, acestea pot reprezenta și alte tulburări în care aceste mecanisme sunt active.unii susțin că o altă cale de urmat constă în reducerea eterogenității fenotipice, prin direcționarea unui subtip specific, cum ar fi melancolia recurentă cu debut precoce sau un grup de simptome9., Alții consideră că o abordare mai largă a fenotipului va oferi o țintă mai maleabilă pentru studiile genetice, deoarece aceasta identifică mai multe semnale11. Concluziile CONVERG consorțiu pe baza unui eșantion de dimensiune mult mai mică decât celelalte ultimii depresie GWASs sugerează că, în profunzime, fenotipare poate plăti off9. În plus față de măsurarea de înaltă calitate a depresiei, acest studiu sa concentrat pe depresia severă recurentă, care poate fi genetic mai omogenă., Cu toate acestea, CONVERGE diferă în aspecte suplimentare față de celelalte MDD GWASs, inclusiv eșantionul chinez, accentul pus pe femei și abordarea analitică. Nu putem exclude faptul că aceste diferențe au contribuit la succesul convergenței.
recent GWASs succese cu largă fenotipuri de depresie și neuroticism61 par să vină în sprijinul larg traul approach13. Dar, rețineți că fenotipul lărgimii este supusă mai mult zgomot, deoarece probabilitatea că identificate loci nu sunt implicate în fiziologia fenotip de interes crește cu lărgimii (a se vedea Provocare 4).,
În contrast cu mai ample, usoare stari depresive, altele din punct de vedere clinic recunoscut „subtipuri” de depresie, inclusiv cu debut precoce recurente de depresie și mai severe subtipuri de melancolic, bipolară și depresie psihotică poate fi, de asemenea, mai puțin heterogeneous62,63,64. De asemenea, este important să rețineți că chiar și subtipurile foarte omogene definite de simptomele comportamentale sunt încă plasate scăzut în modelul bazinului hidrografic și rămân multifactoriale, cu multiple căi etiologice subiacente, deși pot fi mai puțin eterogene din punct de vedere genetic decât toate „depresiile” lumped împreună.,poate fi necesară îmbunătățirea definiției fenotipului depresiei . Prezentăm mai jos două abordări complementare care utilizează depresia măsurată la cel mai îngust nivel al simptomelor individuale.
Bottom-up: simptomele individuale ale depresiei ca punct de plecare
GWASs specific simptomelor pentru a examina fundalul lor genetic poate fi un pas următor interesant. Depresia anterioară GWASs a folosit scoruri compozite sau modele de diagnostic de control al cazurilor., Pe baza datelor din marea BRITANIE Bio-Nagel și colleagues65 a arătat că scorul compozit de nevroza, o importantă trăsătură a personalității care se suprapune parțial cu depression66, direcționează se concentreze pentru variante genetice care afectează majoritatea agregate elemente, și anume, „global variante”. Semnalul genetic al variantelor „locale”, care afectează doar unul sau câteva dintre elementele agregate, a fost sever diluat65. Având în vedere natura sa multidimensională și eterogenă, este plauzibil ca GWASs-ul specific simptomelor depresiei să producă rezultate similare., Unele dovezi inițiale vorba de un eșantion relativ mic arată că h2SNP de patru depresia simptom componente (poftei de mâncare, stare depresivă și anhedonia, insomnie, anxietate) a fost diferită, sugerând posibile meritul de a fi definite mai strict phenotypes67.modele dimensionale ierarhice, cum ar fi taxonomia ierarhică a psihopatologiei (HiTOP)68 arată modul în care dimensiunile psihopatologiei pot fi aranjate într-o ierarhie, variind de la dimensiuni foarte largi „nivel de spectru” (de ex.,, suferință, tulburare de gândire, externalizare dezinhibată etc.), la grupuri mai specifice de simptome. De exemplu, sos de spectru, una dintre cele cinci internalizare spectrul este format din grupuri mai mici (sub-dimensiuni) de iritabilitate, anhedonie, amortire, de panică fizice, suicid, disforie, retard, oboseală, pierderea poftei de mâncare, insomnie, și generalizate anxiety69. Aceste modele presupun o ierarhie care leagă spectru nivelul dimensiuni cu foarte pleiotropic variante care subsuma ordin mai mic simptom, cu grupuri mai puțin pleiotropic varianta clustere., Această ordonare fenotipică de la îngust la larg poate ajuta la interpretarea descoperirilor genetice.
provocare 7. Tratamentul personalizat
o problemă importantă este utilitatea variantelor identificate pentru tratamentul individualizat al depresiei. Trei aplicații pot fi predicția riscului genomic (poligenic), editarea genomului și, respectiv, identificarea noilor ținte „drogabile”. Rezultatele GWAS pot fi utilizate pentru predicția riscului genomic. Riscul crescut ar putea determina o supraveghere mai intensă sau chiar tratamente profilactice care nu au legătură cu un mecanism cauzal specific (cf., mastectomie preventivă în caz de risc crescut de cancer mamar genetic). Pe scară largă pleiotropy printre tulburare mintală fenotipuri (corelații genetice) pot fi utilizate pentru a îmbunătăți genomice predicție a riscului, astfel încât acest lucru ar putea beneficia personalizate medicine70. Cu toate acestea, tratamentul profilactic bazat pe riscuri genetice nu este încă realist, având în vedere dimensiunea redusă a efectului predictorilor genetici bazați pe SNP70.
Tehnologia de editare a genomului, cum ar fi CRISPR/Cas9, poate face posibilă schimbarea sau dezactivarea genelor în celulele vii într-un mod precis, ieftin și rapid prin tăierea, înlocuirea sau adăugarea de bucăți din DNA71,72., Cu toate acestea, este foarte îndoielnic dacă aceasta va mai avea relevanță pentru „fixarea” depresie asociate variante genetice din cauza lor efect mici dimensiuni, o persoană necunoscută relevanță (de la populație individuale), relevanța cauzală (prea amonte), și nedorite „partea” efecte de genom-editare (genetice pleiotropy).în ceea ce privește farmacoterapia, practic toate medicamentele utilizate în prezent în psihiatrie își au originea în constatările întâmplătoare din secolul precedent, în timp ce abordările raționale pentru dezvoltarea de noi tratamente farmacologice nu au fost în mare parte plătite., Descoperirile recente din GWAS de depresie PGC au indicat că SNP-urile de plumb în unele loci au fost în cadrul genelor cunoscute pentru a juca un rol în dezvoltarea neuronală, funcția sinaptică, complexele de adeziune transmembranară și/sau reglarea expresiei genelor în creier. În plus, genele care sunt ținte ale medicamentelor antidepresive au fost puternic îmbogățite pentru semnalele asociate depresiei, ceea ce poate indica relevanța farmacoterapeutică73., În plus, unele loci identificate au fost asociate cu caracteristici clinice ale depresiei, inclusiv debut precoce, recurență și severitate și au implicat cortexul cingular prefrontal și anterior în fiziopatologia depresiei (regiunile creierului care prezintă diferențe anatomice și funcționale RMN între cazurile MDD și controalele). Astfel, descoperirile genomice actuale pot avea un potențial substanțial pentru dezvoltarea de noi medicamente pentru depresie. Viitorul va spune.,cu toate acestea, natura genetică complexă a depresiei ridică întrebarea pentru care medicamentele dezvoltate pe baza rezultatelor GWAS vor funcționa. Pentru o depresie extrem de complexă, asemănătoare trăsăturilor, fiecare individ poartă probabil o combinație unică de alele protectoare și de risc (vezi ref. 18 pentru o ilustrație). Mai poligenică o trăsătură, mai multe combinații de aceste seturi de alele sunt posibile, ceea ce înseamnă că fiecare individ este probabil să aibă o altă combinație, inclusiv persoanele afectate ale căror simptom niveluri au trecut pragul de diagnostic., Aceasta explică de ce majoritatea tulburărilor mintale sunt foarte moștenite, dar numai slab moștenite22. Datorită recombinării genetice, probabilitatea ca un copil să moștenească un amestec de alele de la un părinte afectat, rezultând un risc genetic suficient de mare pentru a trece și pragul de diagnostic rămâne destul de mică. Astfel, dimensiunile efectului derivate din GWASs ale unei variante genetice cu depresie ar trebui interpretate în contextul unui fundal mediu; la purtătorii individuali contribuția unei anumite variante poate fi mult mai mare., Un anumit medicament poate fi eficient numai în subgrupul de indivizi care împărtășesc varianta genetică și calea vizată de medicament. Eficacitatea unui medicament în cazul individual depinde astfel de numărul de combinații posibile în care varianta particulară este o componentă necesară pentru a deveni depresogenă. În cele din urmă, medicina de precizie pentru foarte poligenică tulburari cum ar fi depresia poate depinde cu succes de potrivire aceste individ unic genomice profile de droguri treatments18.