diferitele forme ale sindromului Waardenburg (WS), o neurocristopatie, apar din mutații în mai multe gene. 6 gene implicate în WS sunt PAX3 (codare asociat caseta 3 factor de transcriere), MITF (microftalmie-factor de transcriere asociat), EDN3 (endotelina 3), EDNRB (receptorilor endotelinei de tip B), SOX10 (codificarea Sry bOX10 factor de transcriere), și SNAI2 (melc homolog 2), cu frecvențe diferite., dovezile sugerează că gena MITF transactivează gena tirozinazei, care este implicată în diferențierea melanocitelor. PAX3 aparține unei familii de proteine din domeniul pereche care leagă ADN-ul și reglează expresia genelor; mecanismul său molecular rămâne neclar. Un studiu realizat de Watanabe et al a arătat că PAX3 transactivează promotorul MITF. Prin urmare, mutațiile genei PAX3 ar putea afecta reglarea genei MITF, ducând la anomalii ale diferențierii melanocitelor. O lucrare recentă a identificat 15 noi și 4 mutații heterozigote publicate anterior în PAX3 și MITF., Secvențierea și numărul de copii analiză de ambele PAX3 și MITF ar trebui să fie considerat ca parte din rutina de diagnostic molecular evaluarea acestor pacienți.
sindromul Waardenburg tipul 1
cele Mai multe, dacă nu toate, cazurile de WS1 sunt cauzate de mutații în PAX3 gene situate pe cromozomul trupa 2q35. Au fost raportate ștergeri, schimbări de cadre, site-uri de îmbinare și mutații nonsens, precum și ștergeri de gene întregi. WS1 poate fi moștenit într-un model autosomal dominant sau poate fi rezultatul unei mutații de novo.,două mutații PAX3 nonsens au fost identificate la pacienții chinezi cu WS1. Unul este heterozigot pentru un roman mutație nonsens, S209X, iar celălalt este heterozigot pentru o raportate anterior mutații în populația Europeană, R223X. Ambele mutații creat codonii stop ceea ce duce la trunchierea de PAX3 proteine. Romanul mutații de PAX3, MITF, și SOX10 gene au fost descrise în Chineză pacienții cu WS1 WS2 sau. Un roman PAX3 heterozigot mutatia de c.372-373delGA (p.N125fs) s-a constatat că a dat naștere la o frameshift și trunchiere a PAX3 proteine.,
sindromul Waardenburg tip 2
Mutații în MITF gene situate pe cromozomul trupa 3p14.1-p12.3, că unele cazuri de WS2. Au fost raportate ștergeri, missense, site-ul splice și mutații nonsens. Aceste mutații pot fi moștenite într-un model autosomal dominant sau pot fi de novo. Alte cazuri de WS2 au fost legate de un alt locus pe 1p21-p13.3, alții rămân nelegate să fie locus. Șase variante noi au fost identificate la 13 pacienți WS2 din șase familii chineze fără legătură prin secvențiere de generație următoare., Mutațiile în SOX10 și MITF s-au dovedit a fi cele două cauze majore ale surdității asociate. până la 20 de mutații ale genei SOX10 au fost legate de WS2. O nouă mutație dominantă în această genă a fost delimitată într-o familie chineză.
sindromul Waardenburg tip 3
mutațiile în PAX3 au fost, de asemenea, găsite la pacienții cu fenotip WS3. WS3 poate fi moștenit ca o tulburare dominantă. În unele cazuri, WS3 poate fi o manifestare a mutațiilor homozigote ale acestei gene.,
sindromul Waardenburg tip 4
WS4, care a fost studiat cu o zebră model, este cauzată de mutații homozigote în EDN3 gene sau EDNRB gene; heterozigot mutații în oricare dintre aceste gene cauza izolate Hirschsprung boala. Sangkhathat et al a raportat că, întrucât mutații homozigote de EDNRB poate duce la WS4 și mutante heterozygotes manifesta izolat Hirschsprung boala în jos penetranta, constatările într-o familie au fost în concordanță cu observațiile anterioare că întregul spectru de WS4 a avut loc la mutanți homozigoți.,
mutațiile heterozigote din gena SOX10 provoacă, de asemenea, WS4. Gena SOX10 interacționează cu PAX3 în reglarea genei MITF. SOX10 mutații sunt asociate cu un fenotip sever cunoscut sub numele de PCWH, constând din periferică demielinizantă, neuropatie, central dysmyelinating leukodystrophy, WS, și Hirschsprung boala. Constipația cronică în WS poate reprezenta, de asemenea, o mutație SOX10. Poate exista o asociere între mutațiile homozigote în MITF și WS4.,
anomalii asociate
Microdeleții sau defectele genetice contigue pot fi implicate în patogeneza altor malformații asociate cu acest sindrom. sindromul de Anoftalmie Waardenburg a fost, de asemenea, descris la copiii cu o mutație homozigotă în gena 1 de legare a calciului legată de SPARC (SMOC1). mutațiile genelor PAX3 și MITF au fost descrise în WS, care se caracterizează clinic prin pierderea congenitală a auzului și anomalii de pigmentare.