Insulina Sensibilizanți cu Acțiune Predominantă în Periferice Insulin-Sensibile Țesuturi
tiazolidindionă clasă de medicamente (TZDs sau glitazones) a generat un mare entuziasm și controverse încă de la primul agent, troglitazona, a fost aprobată în 1997. Hepatotoxicitatea letală rară a fost asociată cu troglitazona și a fost retrasă de pe piața americană în 2000, în mare parte datorită faptului că celelalte TZDs (pioglitazona și rosiglitazona) au fost considerate a fi mai sigure., Se crede că acești agenți acționează prin legarea și modularea activității unei familii de factori de transcripție nucleară numiți receptori activați de proliferatorul peroxizomilor (PPAR). Acestea sunt asociate cu o îmbunătățire lentă a controlului glicemic de-a lungul săptămânilor până la Luni, în paralel cu o îmbunătățire a sensibilității la insulină și o reducere a nivelurilor de FFA.fiecare dintre acești agenți variază în moduri importante în ceea ce privește potența, farmacocinetica, metabolismul, caracteristicile de legare și efectele lipidice demonstrate., În același timp, toți sunt agenți eficienți de scădere a glucozei, care sunt în general bine tolerați. Singurele efecte adverse timpurii semnificative sunt creșterea în greutate și retenția de lichide (și formarea edemelor asociate și hemodiluția). Nu există dovezi substanțiale că acești agenți mai noi sunt asociați cu hepatotoxicitatea, dar a fost stabilită o evidență a siguranței la pacienții corespunzători. Pacienții trebuie să facă teste ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului cu TZD., TZDs sunt contraindicate la pacienții cu boală hepatocelulară activă și la pacienții cu niveluri serice inexplicabile de alanin aminotransferază (ALT) mai mari de 2,5 ori limita superioară a normalului.pioglitazona și rosiglitazona sunt agenți de scădere a glicemiei la fel de eficienți, cu profiluri de efecte adverse similare. Ele oferă, de asemenea, îmbunătățiri echivalente ale markerilor rezistenței la insulină și inflamației. Ele diferă în ceea ce privește efectele lipidelor., Într-un studiu direct efectuat la pacienți cu dislipidemie, pioglitazona a redus trigliceridele cu aproximativ 20%, în timp ce rosiglitazona a crescut trigliceridele în medie cu 5%. Pioglitazona este asociată cu o îmbunătățire modest mai mare a numărului și mărimii particulelor HDL și o îmbunătățire a mărimii și numărului particulelor LDL. Rosiglitazona a fost asociată cu o creștere a numărului de particule LDL și o îmbunătățire a dimensiunii particulelor LDL.,768
promisiunea de glitazone clasa a inversa sau de a preveni negative cardiovasculare asociații de rezistență la insulină, în paralel cu a demonstrat efectul de îmbunătățire a sensibilității la insulină, a fost sugerat de o serie de asociații: redus intimei carotidei medial grosime, de normalizare a endoteliului vascular funcție, îmbunătățiri în dislipidemie, scăderea tensiunii arteriale și îmbunătățirea fibrinolitic și parametrilor de coagulare. Studiul PROactive a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 5238 pacienți cu T2DM și boală macrovasculară documentată., Subiecții au fost randomizați la placebo sau la 45 mg pioglitazonă pe zi și tratați în alt mod conform ghidurilor pentru hiperglicemie și factori de risc cardiovascular majori. Punctul final principal a fost timpul de la randomizare la un set larg de puncte finale macrovasculare. Pioglitazona a fost asociată cu o reducere cu 10% a punctului final principal, dar reducerea nu a fost semnificativă statistic., Cu toate acestea, pentru directorul secundar punct final, timpul de la randomizare până la orice cauză de mortalitate, nonfatal MI (exclusiv silent KM), și accident vascular cerebral, cu pioglitazonă a fost asociat cu un 16% reducere, care a fost marginal semnificativă statistic. Analiza ulterioară și discutarea acestui studiu negativ din punct de vedere tehnic și oarecum defectuos a fost extinsă și susține ideea că terapia cu pioglitazonă este asociată cu reduceri ale evenimentelor cardiovasculare, care sunt în mare parte contabilizate de îmbunătățiri ale glicemiei, lipidelor și tensiunii arteriale., Beneficiile au fost parțial atenuate de o incidență crescută a insuficienței cardiace, a creșterii în greutate și a edemelor.Studiul RECORD a fost un studiu deschis care a comparat efectul asocierii rosiglitazonei cu metformina sau sulfonilureea la pacienții la care T2DM era inadecvat controlat cu sulfoniluree sau metformină. Nu a existat nicio diferență în spitalizările cardiovasculare sau în deces.770 a existat o controversă de fabricare a berii care, probabil, rosiglitazona este asociată cu excesul de MI, unii solicitând retragerea sa de pe piață.,Deși nu există date definitive care să dovedească această afirmație, aceasta a dus la schimbări dramatice pe piață, departe de utilizarea rosiglitazonei.un al doilea atribut al glitazonelor care a generat un mare entuziasm este o îmbunătățire a dinamicii secretoare de insulină la subiecții cu diabet și IGT., Mai important, ADOPTA proces la pacienții cu începutul diabet zaharat au demonstrat-o mai mică rată de secundar glicemic eșec la pacienții tratați cu rosiglitazonă, în comparație cu metformin, și ambele au arătat-o mai mică rată de eșec decât gliburidă; aceste beneficii au fost corelate cu indicii de funcția celulelor beta.Mai multe studii au demonstrat eficacitatea remarcabilă a tiazolidindionelor de a întârzia sau preveni apariția diabetului zaharat, cu o magnitudine mai mare decât a fost raportată pentru alte medicamente antihiperglicemice.,7
glitazonele au cel mai bun istoric în ceea ce privește încetinirea naturii progresive a deteriorării celulelor beta, iar acest lucru poate avea implicații importante pentru prognosticul pe termen lung. Pe de altă parte, efectele adverse multiple ale clasei au ridicat îngrijorări; aceste efecte includ creșterea în greutate, retenția de lichide și riscul crescut de fracturi osoase. Studiul atent indică faptul că creșterea în greutate este rezultatul atât al retenției de lichide, cât și al acumulării de grăsimi subcutanate (dar nu viscerale). Există, de fapt, o reducere a grăsimii viscerale, a grăsimii hepatice și a grăsimii intramiocelulare., Prin urmare, s-a susținut că creșterea în greutate observată cu glitazone poate să nu aibă aceleași consecințe metabolice negative care sunt, în general, atribuite excesului de greutate și obezității. Cu toate acestea, creșterea în greutate este privită negativ de majoritatea pacienților și practicienilor. Toți pacienții prescrise glitazones ar trebui să fie sfătuiți să dubleze eforturile de stil de viață pentru a minimiza creșterea în greutate.în ceea ce privește edemul, cu prudență adecvată, aproape nimeni nu trebuie să se retragă din terapie ca urmare a retenției de lichide., Pacienții care prezintă cel mai probabil edem sunt cei tratați cu insulină și cei cu edem preexistent. Prin urmare, femeile, pacienții supraponderali și pacienții cu disfuncție diastolică sau insuficiență renală prezintă cel mai mare risc. Este prudent să înveți pacienții cu edem preexistent cum să evalueze edemul pretibial la domiciliu și să sugereze că fac un obicei de a verifica noaptea., Dacă observă un model de creștere a edemului la domiciliu, pacienții pot fi instruiți să restricționeze aportul de sodiu, să înceapă un diuretic sau să-și mărească doza diuretică cu o anumită cantitate specificată, după cum este necesar.la pacienții edematoși anterior și la pacienții tratați cu insulină, este prudent să se inițieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă de glitazonă. În 1 până la 3 luni, dacă răspunsul glicemic a fost inadecvat și nu s-a dezvoltat edem semnificativ, luați în considerare creșterea dozei de glitazonă în continuare, cu o evaluare continuă la domiciliu pentru edem., Majoritatea pacienților cu edem ușor răspund la un diuretic tiazidic sau spironolactonă. La pacienții cu edem mai extins, uneori este necesară o terapie combinată cu un diuretic cu buclă moderată.773 rapoarte anecdotice sugerează că evitarea agenților antiinflamatori nesteroidieni și a blocanților canalelor de calciu dihidropiridinice poate reduce frecvența edemelor ca eveniment advers., Retenția de lichide până la punctul de insuficiență cardiacă congestivă și anasarca a fost raportată; în studiile PROactive și RECORD, un exces de aproximativ 2% dintre pacienții tratați cu glitazone cu doze mari a necesitat spitalizare pentru insuficiență cardiacă. La unii pacienți, edemul este refractar la terapia diuretică. Edemul se rezolvă cu o reducere a dozei de glitazonă este unii pacienți, dar unii necesită retragerea medicamentului.o problemă mai recentă privind siguranța în ceea ce privește tiazolidindionele este sănătatea oaselor., În studiile farmacoepidemiologice și în studiile randomizate, controlate, au fost raportate fracturi în exces, în special la femeile în vârstă. În timp ce locurile distale au fost afectate în principal în aceste studii, mici studii randomizate și controlate au identificat și pierderea densității osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare. Studiile preclinice sugerează că activarea PPARy inhibă formarea osoasă prin devierea celulelor stem de la linia osteogenică la linia adipocitară., Nu sunt disponibile date cu privire la prevenirea sau gestionarea pierderii osoase legate de tiazolidindionă, dar măsurile prudente ar include cel puțin o evaluare a factorilor de risc și un screening adecvat al densității osoase.Un rol timpuriu și universal pentru tiazolidindione a fost susținut de unii din cauza efectelor lor beta-celulare.,11 Utilizarea tiazolidindionelor la începutul istoriei naturale a bolii creează oportunități maxime pentru beneficiile celulelor beta, iar riscul de insuficiență cardiacă legat de retenția de lichide este, de asemenea, mai mic; cu toate acestea, utilizarea timpurie crește, de asemenea, potențialul de consecințe pe termen lung legate de creșterea în greutate și pierderea osoasă. Eforturile de îmbunătățire a siguranței prin crearea de agenți cu efecte mai selective continuă.775