US Pharm. 2016;41(12):38-41.acetaminofenul (cunoscut sub numele de paracetamol în Europa) este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente pe cale orală pentru reducerea durerii și febrei. Spre deosebire de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene tipice, acetaminofenul are doar un efect minor asupra activității ciclooxigenazei tisulare și pare să producă analgezie prin creșterea pragurilor de durere, probabil prin inhibarea căii de oxid nitric care este activată de mulți receptori neurotransmițători ai durerii., Dacă este utilizat în doze terapeutice adecvate, acetaminofenul are un profil de siguranță excelent; cu toate acestea, efectul său secundar major este hepatotoxicitatea, care poate apărea după supradozaj sau utilizare necorespunzătoare. Acest lucru se datorează faptului că acetaminofenul este metabolizat în ficat. În Statele Unite, toxicitatea acetaminofenului este cea mai frecventă cauză a insuficienței hepatice acute și a doua cauză cea mai frecventă a insuficienței hepatice care necesită transplant.Supradozajul cu acetaminofen este, de asemenea, cunoscut sub numele de otrăvire cu acetaminofen., Asociația Americană a centrelor de control al otrăvurilor numește acetaminofenul unul dintre cele mai frecvente produse farmaceutice asociate atât cu otrăvirea și toxicitatea intenționată, cât și neintenționată.1 pentru majoritatea oamenilor, este sigur să luați 4.000 mg (4 g) de acetaminofen într-o perioadă de 24 de ore. Supradozajul Accidental poate apărea atunci când o persoană ia prea mult acetaminofen, deoarece durerea sau febra nu se diminuează după doza recomandată sau când o persoană ia prea multe medicamente diferite care conțin acetaminofen. Acestea includ somnifere și medicamente pentru răceala obișnuită, gripa și alergiile., În plus, cu pastile cu eliberare prelungită, acetaminofenul rămâne în organism pentru o perioadă mai lungă de timp.2
raportul anual Pe 2014 al Asociatiei Americane de Control Otravă Centre Naționale de Otravă de Date Sistem de remarcat 50,396 singure expuneri față de acetaminofen singur și 22,951 singure expuneri față de acetaminofen în combinație cu alte medicamente. Expunerea la acetaminofen în monoterapie a dus la 65 de decese, iar combinațiile de acetaminofen au dus la 42 de decese.Acest articol va examina pe scurt Istoricul, profilul de siguranță, prezentarea clinică și tratamentul intoxicației cu acetaminofen.,când acetaminofenul a fost introdus pe piața americană în 1947, acesta a fost disponibil numai pe bază de rețetă. În 1960, statutul său a fost schimbat în OTC. În 2011, o formulare IV de acetaminofen a fost aprobată în SUA pentru adulții spitalizați și copiii cu vârsta >2 ani.1
acetaminofen, sau N-acetil-p-aminofenol (APAP), este disponibil în mai mult de 200 de medicamente OTC și prescripție sub diferite mărci sau denumiri comerciale., Acetaminofenul este disponibil într-o varietate de forme, cum ar fi elixiruri, suspensii, tablete (dizolvabile și masticabile), capsule, capsule și supozitoare rectale pe bază de parafină. În SUA, >25 miliarde de doze sunt vândute anual în formă de 325 mg și 500 mg comprimate cu eliberare imediată și 650 mg eliberare prelungită, produsele comercializate pentru tratamentul artritei. Formulările combinate, cum ar fi hidrocodonă-acetaminofen și oxicodonă-acetaminofen sunt considerate substanțe controlate și necesită o rețetă.,3
acetaminofenul este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente pentru reducerea durerii și febrei la copii. Acest lucru se datorează în parte contraindicației aspirinei la pacienții pediatrici (sindromul Reye). Acetaminofenul este absorbit rapid și complet din tractul gastrointestinal (GI).supradozajul cu acetaminofen poate apărea la orice vârstă. La copiii cu vârsta < 1 an, poate rezulta atunci când un îngrijitor administrează doze incorecte de medicamente care conțin acetaminofen. Otrăvirea accidentală poate apărea, de asemenea, la copiii mici și la copiii mici cu acces nesupravegheat la medicamente., Deși toxicitatea acetaminofenului este deosebit de frecventă la copii, majoritatea cazurilor grave și letale au apărut la adulți.3-5
în încercarea de a reduce potențialul de toxicitate acetaminofen în SUA, au fost introduse o serie de modificări de reglementare farmaceutică. În 2009, FDA a solicitat ca informațiile privind riscul de hepatotoxicitate indusă de acetaminofen să fie furnizate cu medicamente care conțin APAP fără prescripție medicală. În plus, FDA a luat în considerare scăderea dozei zilnice maxime recomandate.,3 în cele din Urmă, în ianuarie 2014, FDA a emis o declarație de informare care combinație antialgice conțin >325 mg de paracetamol pe comprimat, capsulă, sau altă formă de dozare nu mai poate fi prescris din cauza riscului de afectare a ficatului.5 cercetările arată că acetaminofenul poate provoca, de asemenea, tulburări potențial letale ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică și pustuloza exantematoasă generalizată acută., Din acest motiv, FDA a sfătuit în August 2013 că oricine are o reacție cutanată, cum ar fi dezvoltarea unei erupții cutanate sau a unui blister, în timp ce ia acetaminofen, ar trebui să înceteze utilizarea medicamentului și să solicite asistență medicală imediată.3,5
Standard și Toxice Acetaminofen Doze
Pentru copii cu vârsta <12 ani și/sau cu greutatea <50 kg, doza zilnică maximă este de 75 mg/kg, cu o doza recomandată de 10 până la 15 mg/kg la fiecare 4 până la 6 ore după cum este necesar și nu mai mult de cinci doze pe perioada de 24 de ore., Din cauza diferențelor de absorbție, doza de supozitoare rectale pe bază de greutate pentru copii este mai mare (15-20 mg/kg per doză) și se utilizează același interval de timp ca și pentru acetaminofenul oral.5
La adulți, doza toxica minima de acetaminofen ca o singură ingerare este de 7,5 până la 10 g; ingestia acută de >150 mg/kg sau 12 g de paracetamol la adulți este considerată o doza toxică și poartă un risc ridicat de leziuni hepatice., La copiii sănătoși cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani, doza minimă toxică de acetaminofen ca ingestie unică este de 150 mg/kg, iar ingestia acută de ≥250 mg/kg prezintă un risc semnificativ pentru hepatotoxicitatea indusă de acetaminofen.5 copiii care ingeră > 350 mg/kg și nu sunt tratați corespunzător prezintă un risc crescut de hepatotoxicitate severă.5
prezentare clinică și rezultate de laborator
deoarece simptomele clinice ale toxicității de organ final nu se manifestă până la 24 până la 48 de ore după ingestia acută, majoritatea pacienților cu supradozaj cu acetaminofen vor fi inițial asimptomatici., Acest lucru face ca timpul de ingestie, cantitatea și formularea acetaminofenului ingerat să fie extrem de importante pentru diagnosticarea toxicității hepatice.3,5 manifestările clinice ale toxicității acetaminofenului sunt de obicei împărțite în patru etape. A se vedea tabelul 1 pentru un rezumat al acestor etape. Rezultatele de laborator pot varia în funcție de gradul de hepatotoxicitate.3,5
Fiziopatologia
Acetaminofen este metabolizat în principal prin conjugare în ficat toxic, solubil în apă, compuși care se elimină în urină., În supradozajul acut sau când doza zilnică maximă este depășită pe o perioadă prelungită, metabolismul prin conjugare devine saturat, iar excesul de APAP este metabolizat oxidativ de enzimele CYP 2E1, 1A2, 2A6 și 3A4 la metabolitul reactiv hepatotoxic N-acetil-p-benzochinonă imină (NAPQI).5,6
NAPQI are un timp de înjumătățire extrem de scurt și este rapid conjugat cu glutation, un donator de sulfhidril și apoi excretat renal., În condiții de formare excesivă a NAPQI sau o reducere de aproximativ 70% a depozitelor de glutation, NAPQI se leagă covalent de grupările cisteinil sulfhidril ale proteinelor hepatocelulare, formând ADDUCTURI NAPQI-proteine. O cascadă de leziuni oxidative și disfuncții mitocondriale rezultă, iar răspunsul inflamator ulterior propagă leziunile hepatocelulare și moartea.6 prin urmare, producția de NAPQI, care depășește un depozit adecvat de glutation conjugat în țesutul hepatic, este asociată cu leziuni hepatocelulare, necroză și insuficiență hepatică.,5
antidotul pentru otrăvirea cu acetaminofen, N-acetilcisteina (NAC), este teoretizat pentru a lucra printr-o serie de mecanisme de protecție. Deoarece NAC este un precursor al glutationului, crește concentrația de glutation disponibilă pentru conjugarea NAPQI. NAC îmbunătățește, de asemenea, conjugarea sulfatului de APAP nemetabolizat, funcționează ca antiinflamator și antioxidant și are efecte inotrope pozitive.6
În plus, NAC crește concentrațiile locale de oxid nitric și promovează fluxul sanguin microcirculator, sporind eliberarea locală de oxigen în țesuturile periferice., Efectele microvasculare ale terapiei NAC sunt asociate cu o scădere a morbidității și mortalității, chiar și atunci când NAC este administrat în stabilirea hepatotoxicității stabilite.5
NAC este maxim hepatoprotector atunci când este administrat în decurs de 8 ore de la ingestia acută de acetaminofen. Cu toate acestea, atunci când este indicat, NAC trebuie administrat indiferent de timpul scurs de la supradozaj. S-a demonstrat că terapia cu NAC reduce ratele mortalității la pacienții cu insuficiență hepatică care prezintă tardiv, chiar și în absența unor niveluri serice măsurabile ale APAP.,6
diagnostic
evaluarea unui supradozaj cu acetaminofen IV este similară cu cea a unui supradozaj oral.1 Pentru ca antidot terapie este cel mai eficient atunci când este inițiat în decurs de 8 ore de la ingestie, este important pentru a obține o istorie exacte de timp(s) de la ingestie, cantitatea de acetaminofen, și formularea de acetaminofen ingerate. Acest lucru va reduce riscul de hepatotoxicitate.2
baza pentru diagnosticarea și tratamentul supradozajului cu acetaminofen este concentrația serică de acetaminofen., Acest lucru este util chiar și în absența simptomelor clinice, deoarece aceste simptome sunt întârziate. Nomograma Rumack-Matthew este predictivă a posibilei hepatotoxicități după ingestii unice, acute de acetaminofen.,aripa analize sunt recomandate pentru a facilita diagnosticul:
• fosfataza Alcalină
• timpul de Protrombină și internațional normalizat
• nivelurile de Glucoza
• Renală-funcția de studii (azotul ureic din sânge, creatinina)
• Lipază și amilază (în dureri abdominale)
• Salicilat de nivel (la pacienții cu suspiciune de coingestants)
• a gazelor din sângele Arterial și amoniac (din punct de vedere clinic compromis pacienți)
• Ser nivelurile de amoniac și scanare CT a creierului la pacienții cu boli mentale-schimbări de stare
Farmacocinetica: Ingerat acetaminofen este rapid absorbită din stomac și intestinul subțire., Concentrația serică atinge valori maxime de 1 până la 2 ore după ingestie. Nivelurile terapeutice sunt de 5 până la 20 mcg/mL (33-132 µmol/L). Concentrațiile plasmatice maxime apar în decurs de 4 ore după ingestia unei supradoze a unui preparat cu eliberare imediată. Ingestia unei formulări cu eliberare prelungită de acetaminofen poate duce la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime >4 ore după ingestie.8 În general, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acetaminofenului este de 2 ore (interval 0,9-3,25 ore). La pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, timpul de înjumătățire plasmatică poate dura până la 17 ore după ingestie.,abordarea de evaluare și tratament pentru un supradozaj cu acetaminofen i. v.sunt similare cu cele pentru un supradozaj oral.1 majoritatea departamentelor de urgență încep cu agenți de decontaminare GI imediat după ingestie. Cărbunele activat se administrează dacă pacientul este atent și se prezintă în decurs de 1 oră după ingestie. Cărbunele activat Oral adsorbește rapid acetaminofenul.9 Acest decontaminant GI poate aduce un beneficiu semnificativ al tratamentului dacă este administrat în decurs de 1 oră după ingestie sau mai târziu dacă ingestia implică un agent care întârzie golirea gastrică sau încetinește motilitatea GI., Pacienții cu concentrații de acetaminofen sub linia” posibilă ” de hepatotoxicitate pe nomograma Rumack-Matthew pot fi externați după ce au fost eliminați din punct de vedere medical.9
nomograma Rumack-Matthew (sau nomograma acetaminofen-toxicitate) trasează concentrația serică de acetaminofen în funcție de timpul scurs de la ingestie pentru a prezice posibila toxicitate hepatică, precum și pentru a permite clinicianului să decidă dacă să continue tratamentul cu NAC. Este un grafic logaritmic care începe nu direct de la ingestie, ci de la 4 ore după ingestie, după ce absorbția este considerată probabil completă., Această nomogramă permite gestionarea în timp util a supradozajului cu acetaminofen. În general, o concentrație APAP plasmatică serică de 140-150 mcg / mL la 4 ore după ingestie indică necesitatea tratamentului cu NAC.7,10 NAC este aproximativ 100% hepatoprotector atunci când este administrat în decurs de 8 ore după ingestia acută de acetaminofen. NAC este aprobat atât pentru administrare orală, cât și pentru administrare IV.NAC Oral: regimul aprobat de FDA pentru administrarea orală a NAC (Mucomyst) este următorul: diluați soluția de 20% 1:3 cu cola, suc de portocale sau altă băutură răcoritoare pentru a prepara o soluție de 5%., Utilizați în decurs de 1 oră de la preparare pentru un tratament total de 72 de ore.IV NAC: formularea IV a NAC (Acetadote) este utilizată în prezent în multe departamente de urgență pentru tratamentul ingerării acetaminofenului. Utilizarea formulării IV a NAC este preferată dacă pacientul nu poate tolera NAC oral din cauza emezei refractare la utilizarea corectă a antiemeticelor.11
soluție injectabilă i.v.: pentru doza de încărcare, se diluează 150 mg / kg (maximum 15 g) în dextroză 5% în apă (D5W) 200 mL și se infuzează timp de 60 minute., Pentru a doua doză, se diluează 50 mg/kg (maximum 5 g) în D5W 500 mL și se infuzează timp de 4 ore. Pentru a treia doză, se diluează 100 mg / kg (maximum 10 g) în D5W 1000 mL și se infuzează timp de 16 ore. Pentru a evita supraîncărcarea cu lichide la pacienții cu greutatea <40 kg și la cei care necesită restricție de lichide, reduceți proporțional volumul de D5W și aruncați porțiunea neutilizată.11
transplantul hepatic: în hepatotoxicitatea severă care duce la progresia la insuficiență hepatică, transplantul hepatic este ultima soluție.,acetaminofenul poate fi fatal în caz de supradozaj, dar mulți oameni subestimează pericolele potențiale ale acestui medicament. Doza terapeutică este de 10 până la 15 mg/kg pe doză la copii și de 325 până la 1000 mg pe doză la adulți, cu o doză zilnică maximă recomandată de 80 mg/kg la copii sau 4 g la adulți. Doza toxică variază în funcție de indivizi, dar este puțin probabil ca toxicitatea să rezulte dintr-o singură doză <150 mg/kg la un copil sau 7, 5 g până la 10 g la un adult.,manifestările inițiale ale otrăvirii cu acetaminofen sunt adesea ușoare și nespecifice și nu prezic în mod fiabil hepatotoxicitatea ulterioară. Acetaminofenul este absorbit rapid și complet din tractul GI. Concentrațiile serice maxime între 30 minute și 2 ore după administrarea unei doze terapeutice orale. Hepatita indusă de acetaminofen este acută în debut și progresează rapid. Prin urmare, măsurarea concentrației serice de acetaminofen este critică ori de câte ori se suspectează supradozaj.,riscul de toxicitate este cel mai bine prezis prin corelarea timpului de ingestie cu concentrația serică de acetaminofen. Concentrațiile serice terapeutice variază de la 10 mcg/mL la 20 mcg/mL. După o singură supradoză acută a unui preparat cu eliberare imediată, concentrația serică de acetaminofen trebuie extrasă la 4 ore după ingestia raportată. Dacă ingestia a avut loc >cu 4 ore înainte de prezentare, concentrația trebuie trasă imediat. Nivelul trebuie evaluat, conform Nomogramei Rumack-Matthew, pentru a determina necesitatea tratamentului cu NAC.,