Perspective în MHC susceptibilitatea pentru boli autoimune: bine-mapping rezultate, epistasis, și boala de biologie
Asociații între MHC și boli autoimune raportate în anii 1970 au fost unele dintre cele mai vechi descrise asocierilor genetice , și vor rămâne cei mai puternici factori de risc pentru boli autoimune., După dezvoltarea de ecran lat genotipare platforme și imputare conducte, MHC de imputare și de bine-de cartografiere au fost efectuate în europa și Asia populații pentru cele mai frecvente boli autoimune, inclusiv RA , CeD , psoriazis , spondilita anchilozantă (sa) , lupus eritematos sistemic (LES) , T1D , scleroza multiplă (MS) , boala Graves , boala inflamatorie a intestinului (IBD) , și dermatomiozita (DM) . Tabelul 1 prezintă principalele variante asociate și loci asociate independent pentru bolile autoimune.,în 2012, un studiu de pionierat MHC de cartografiere fină, efectuat la indivizi de origine europeană cu RA , a confirmat cea mai puternică asociere cu gena HLA-DRB1 din clasa a II-a, precum și alte asociații independente. Anterior, un risc crescut de RA a fost raportat pentru un set de secvențe de aminoacizi consensuali la pozițiile 70-74 în gena HLA-DRB1, cunoscută sub numele de locus „epitop comun”. Imputate datelor a relevat cele mai importante asociații au fost cu doi aminoacizi la poziția 11, situat într-o peptidă-obligatoriu groove HLA-DR heterodimer., Acest lucru a sugerat un rol funcțional pentru acest aminoacid în legarea antigenului declanșator RA. Studii similare de cartografiere fină au urmat pentru alte boli autoimune (Tabelul 1).în general, în majoritatea bolilor autoimune, strategiile de cartografiere fină au confirmat principalul Locus asociat raportat prin analiza serotipului într-un anumit loc MHC. Astfel de strategii au permis, de asemenea, identificarea variantelor alelice specifice sau a aminoacizilor, precum și a variantelor independente în diferite clase HLA., De exemplu, în CeD, cea mai puternică asociere a fost cu cunoscutul Locus DQ-DR și au fost identificate și alte cinci semnale independente din clasele I și II. CeD este singura boală autoimună pentru care antigenul, glutenul, este cunoscut și bine studiat. Glutenul este un produs dietetic în grâu, orz și secară. Acesta este digerat în intestinul și deamidated de țesut transglutaminase enzime, astfel încât se potrivește perfect legarea buzunare de un anumit CeD-risc DQ heterodimer (codificate de către DQ2.2, DQ2.5, și DQ8 haplotipuri)., Această asociere a fost confirmată de MHC fine-mapping, care a indicat roluri pentru patru aminoacizi din genele DQ cu cele mai puternice asociații independente de risc CeD . În mod similar, principalele asociații au fost determinate pentru T1D, SM și SLE în cadrul locusului MHC clasa II (asociațiile pentru aceste trei boli sunt la un anumit haplotip HLA-DQ-DR) și există, de asemenea, asociații independente, dar mai slabe cu regiunile din clasa I și/sau III., În DM, cartografierea fină într-o populație asiatică a identificat asociațiile MHC conduse de variante situate în jurul regiunii MHC clasa II, HLA-DP1*17 fiind cea mai semnificativă . În schimb, asociațiile primare și cele mai puternice în psoriazis și cum au fost la moleculele MHC clasa I, în timp ce asociațiile independente la locusul de clasa I au fost, de asemenea, raportate pentru IBD și boala Graves., Clasa a III-variante sunt slab implicate în boli autoimune, dar mai multe asociații din MHC clasa III regiune au fost observate pentru MS; de exemplu, asociația pentru rs2516489 aparținând timp între haplotipul MOLDINDCONBANK și LST1 gene. Asociația semnal rs419788-T în clasa a III-regiunea genei SKIV2L a fost, de asemenea, implicat în LES sensibilitate, reprezentând un roman locus identificate de bine-de cartografiere în marea BRITANIE părinte–copil trio ., O asociație independentă semnal pentru clasa a III-a a fost identificat, de asemenea, (rs8192591) de o mare meta-analiză a European LES cazuri și de control și, în special, în amonte de NOTCH4 . Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a explica modul în care aceste variații genetice contribuie la predispoziția la Les.în plus față de identificarea variantelor independente, studiile de cartografiere fină MHC permit analiza efectelor epistatice și non-aditive în locus., Aceste fenomene apar atunci când efectul unei alele asupra manifestării bolii depinde de genotipul unei alte alele în locus (efect non-aditiv) sau de genotipul genei „modificator” într-un alt locus (epistază). Efectele MHC non-aditive au fost stabilite în CeD, în care cunoașterea glutenului a fost antigenul cauzal a oferit un avantaj în investigarea structurii antigenului specific al heterodimerului DQ. Riscul CeD este mediat de prezența mai multor haplotipuri HLA-DQ, inclusiv DQ2.5, DQ2.,2, și haplotipurile DQ8, care formează buzunarul specific care prezintă eficient glutenul celulelor T. Aceste haplotipuri pot fi codificate fie în cis, când atât DQA1 cât și DQB1 sunt localizate pe același cromozom, fie în trans, când sunt localizate pe cromozomi diferiți. Unele variante alelice DQ conferă sensibilitate la CeD numai în asociere cu anumite alte haplotipuri, formând o trans-combinație predispozitivă la CeD. De exemplu, HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) conferă risc pentru CeD numai dacă este combinat cu DQ2.2 sau DQ2.5, contribuind la formarea de sensibile haplotipuri în trans., În special, DQ7/DQ2.2 heterozigoției conferă un risc mai mare pentru CeD decât homozygosity pentru oricare dintre aceste alele, și este un exemplu de non-efect aditiv pentru ambele alele.spre deosebire de CeD, haplotipurile exacte și proprietățile lor asociate rămân necunoscute pentru majoritatea altor boli autoimune; prin urmare, analiza efectelor non-aditive ar putea genera noi perspective asupra antigenelor potențial cauzatoare de boli. Lenz și colab., a furnizat dovezi ale efectelor aditive semnificative pentru bolile autoimune, inclusiv CeD, RA, T1D și psoriazis, care au fost explicate prin interacțiuni între anumite alele HLA clasice . De exemplu, interacțiunile specifice care cresc T1D de risc a bolii au fost descrise între HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotipuri și pentru mai multe combinații de comune HLA-DRB1, HLA-DQA1, și HLA-DQB1 haplotipuri ., În AS, interacțiunea epistatică a fost observată pentru combinațiile de HLA-B60 și HLA-B27, indicând faptul că indivizii cu genotipul HLA-B27+/HLA-B60+ prezintă un risc ridicat de a dezvolta AS . Mai mult decât atât, un studiu recent în MS găsit dovezi pentru două interacțiuni care implică clasa a II-alele: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 și HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, deși contribuția lor la lipsă heritabilitate în MS fost minore .interacțiunile Epistatice dintre MHC și alelele non-MHC au fost, de asemenea, raportate în mai multe boli autoimune, inclusiv SLE, SM, AS și psoriazis., De exemplu, într-un mare European cohorta de LES pacienți, cele mai semnificative epistatic interacțiune fost identificate între MHC regiune și citotoxice limfocitele T antigen 4 (CTLA4) , care este supraexprimat în celulele T pe întâmpină APCs. Acest lucru evidențiază faptul că prezentarea antigenului adecvat și activarea celulelor T sunt importante în patogeneza les . În special, interacțiunile dintre genele MHC clasa I și receptorul specific al imunoglobulinei ucigașe (KIR) sunt importante în predispoziția la boli autoimune, cum ar fi artrita psoriazică, sclerodermia, sarcoidoza și T1D ., Genele KIR sunt codificate de complexul receptorului leucocitelor pe cromozomul 19q13 și exprimate pe celulele ucigașe naturale și subpopulațiile celulelor T. În cele din urmă, interacțiunile epistatice dintre MHC clasa I și ERAP1 au fost descrise pentru AS, psoriazis și boala lui Behçet .
asocierea variantelor MHC noi și identificarea efectelor de interacțiune în cadrul MHC sporesc înțelegerea biologiei bolilor autoimune și inflamatorii care stau la baza biologiei., Cartografierea fină a locusului principal asociat în haplotipurile HLA-DQ-DR a permis determinarea pozițiilor cheie de aminoacizi în heterodimerul DQ sau DR. Identificarea aminoacizilor specifici conduce la o mai bună înțelegere a structurii și naturii potențialelor antigene pentru bolile autoimune sau inflamatorii, iar acestea pot fi apoi testate prin teste de legare și modelare moleculară., Faptul că aceste poziții sunt situate în canelurile de legare a peptidelor sugerează că au un impact funcțional asupra prezentării peptidelor antigenice la celulele T, fie în timpul dezvoltării timice timpurii, fie în timpul răspunsurilor imune periferice . În plus, analiza efectelor non-aditive în loci asociate MHC oferă posibilitatea de a identifica buzunarele de legare specifice antigenului și secvențele cheie de aminoacizi., De exemplu, identificarea de protecție, cinci-secvență de aminoacizi DERAA ca o secvență-cheie în RA-protecție HLA-DRB1:13 alele, și asemănarea omului și microbiene peptide, a condus la identificarea a (citrullinated) vinculin și unele patogen secvențe ca roman RA antigene .identificarea semnalelor independente în clasele MHC I și III pentru multe boli autoimune implică faptul că aceste boli implică mecanisme noi de cale., De exemplu, asocierea CeD la moleculele de clasa I sugerează un rol pentru leucocitele intraepiteliale asemănătoare înnăscute, care sunt limitate la expresia de clasa I și care sunt importante în integritatea epitelială și recunoașterea agentului patogen . Asociațiile din clasa I la RA, T1D și alte boli autoimune sugerează că celulele citotoxice CD8+ sunt implicate în patogeneza bolii, precum și celulele T helper CD4+.descoperirea efectelor epistatice ale loci MHC și non-MHC poate, de asemenea, să arunce lumină asupra mecanismelor bolii., De exemplu, variantele de pierdere a funcției ERAP1 reduc riscul de AS la persoanele care sunt HLA-B27-pozitive și HLAB-40:01-pozitive, dar nu și la purtătorii altor haplotipuri de risc . Efecte epistatice similare au fost observate și pentru psoriazis, astfel încât persoanele care poartă variante în ERAP1 au prezentat un risc crescut numai atunci când au purtat și o alelă cu risc HLA-C. În conformitate cu aceste observații, studiile la șoarece au arătat că ERAP1 determină scindarea epitopilor înrudiți astfel încât să poată fi prezentați de molecula HLA-B27 ., Confirmând faptul că anumiți epitopi trebuie să fie despicat de ERAP1 pentru a fi eficient, prezentat de CD4+ și CD8+ celule va fi un pas important în identificarea anumitor factori declanșatori de boli autoimune.descoperirile recente ale asociațiilor genetice dintre alelele MHC și bolile autoimune sunt remarcabile și oferă potențialul de a identifica antigene cauzatoare de boli. Acesta ar fi un pas major spre dezvoltarea de noi tratamente și prevenirea bolilor., Cu toate acestea, încă nu înțelegem exact cum funcționează majoritatea alelelor și haplotipurilor asociate și sunt necesare studii funcționale extinse pentru a clarifica implicarea lor în boală.
heritabilitatea explicată de loci MHC independenți pentru bolile autoimune
heritabilitatea este o estimare a variației cât de mult într-o boală sau fenotip poate fi explicată prin variante genetice., Estimarea heritabilității este importantă pentru prezicerea bolilor, dar, pentru bolile comune, este dificilă și depinde de preferințele metodologice, prevalența bolii și interacțiunile gene–mediu care diferă pentru fiecare fenotip . Prin urmare, este dificil să se compare estimările heritabilității în cadrul bolilor. Cu toate acestea, pentru multe boli, s-au făcut estimări cu privire la cât de multă variație fenotipică poate fi explicată prin locusul principal și prin loci MHC independenți .,pentru bolile autoimune cu un semnal principal de asociere provenit dintr − un locus de clasa II, varianța raportată explicată de alelele MHC variază de la 2 la 30% . Cel mai puternic efect este raportat pentru T1D, în care HLA-DR și HLA-DQ haplotipuri explica 29,6% din varianța fenotipică; independent asociat loci în HLA-A, HLA-B, HLA-DPB1 împreună explica aproximativ 4% din totalul varianței fenotipice, în timp ce toate celelalte non-MHC loci sunt responsabile pentru 9% ., În mod similar, în CeD, care are același haplotip asociat principal ca T1D, locusul HLA-DQ-DR explică 23-29% din varianța bolii (în funcție de prevalența estimată a bolii, care este de 1-3%), în timp ce alte alele MHC explică 2-3%, iar loci non − MHC explică 6,5 − 9% . În seropozitivi RA, 9.7% din varianța fenotipică este explicat de către toți asociat DR haplotipuri, întrucât un model inclusiv trei aminoacizi poziții în DRB1, împreună cu independent asociat aminoacizi în HLA-B si HLA-DP loci, explică de 12,7% din varianța fenotipică ., Acest lucru indică faptul că variantele non-DR explică o proporție de heritabilitate comparabilă cu cea a altor loci non-MHC (4, 7-5, 5% la asiatici și europeni) . Efectele non-aditive ale haplotipurilor DQ-DR pot explica, de asemenea, o proporție substanțială de variație fenotipică: 1,4% (RA), 4,0% (T1D) și 4,1% (CeD) . În SM, alela asociată majoră, DRB1 * 15: 01, reprezintă 10% din varianța fenotipică, în timp ce toate alelele din DRB1 explică 11,6%. Un model care include toate variantele independente (și cele situate în clasele I, II și III) explică 14,2% din varianța totală a susceptibilității SM .,
în SLE, proporția de variație explicată de MHC este semnificativ mai mică , la doar 2%, și se datorează în mare parte variantelor din clasa II. În IBD, asocierea cu MHC este mai slabă decât în bolile autoimune clasice, cu o contribuție mai mică observată în boala Crohn (CD) decât în colita ulcerativă (UC) . Variantele principale și secundare pot explica acum 3, 1% din heritabilitate în CD și 6, 2% în UC, ceea ce este de două până la zece ori mai mare decât atribuit anterior prin analiza efectului principal în ambele boli (0, 3% în CD și 2, 3% în UC pentru efectul principal SNP) ., Dintre toate bolile discutate aici, efectul principal al haplotipului asociat este mult mai puternic decât efectele independente ale altor loci (cu excepția IBD, în care Asociația MHC este mai slabă în general). Cu toate acestea, loci MHC independent poate explica acum o cantitate comparabilă a varianței bolii cu cea explicată de genele asociate non-MHC cunoscute până acum.,în principiu, o boală infecțioasă este cauzată de interacțiunile dintre un agent patogen, mediu și genetica gazdă. Aici, discutăm asociațiile genetice MHC raportate în bolile infecțioase din GWAS (Tabelul 2) și modul în care aceste constatări pot explica sensibilitatea sau protecția crescută prin afectarea răspunsurilor imune umane. Acesta este motivul pentru care anumite clase MHC sunt importante în bolile infecțioase., Observăm că mai puține asociații MHC au fost găsite pentru bolile infecțioase decât pentru bolile autoimune, în principal datorită dimensiunilor mai mici ale cohortei pentru bolile infecțioase. Astfel, nu au fost încă efectuate studii extinse de cartografiere fină (și imputare) , cu excepția câtorva studii privind infecțiile precum virusul imunodeficienței umane (HIV) , virusul hepatitei B umane (VHB) , virusul hepatitei C umane (VHC), seropozitivitatea virusului papiloma uman (HPV) și tuberculoza .,
Din punct de vedere genetic, una dintre cele mai studiate boli infecțioase este infecția cu HIV. MHC clasa I loci au efecte puternice asupra controlului și achiziției HIV, punctul de încărcare virală și non-progresia bolii la europeni și la populațiile multietnice (europeni, afro-americani, hispanici și chinezi) ., Un GWAS de un Afro-American populației indicat similare HIV-1 mecanism de Europeni și Africani-Americani: aproximativ 9,6% din cele observate de variație a încărcăturii virale set point poate fi explicat prin HLA-B*5701 la Europeni , în timp ce aproximativ 10% poate fi explicat prin HLA-B*5703 la Afro-Americani . În schimb, asociațiile MHC și aminoacizii imputați identificați la europeni și afro-americani nu au fost replicați în populațiile Chineze, posibil din cauza frecvențelor alele minore variate sau scăzute ale acestor SNP-uri la chinezi ., O asociere puternică cu secvența B legată de polipeptida MHC clasa I (MICB) a fost, de asemenea, dezvăluită de un recent GWAS pentru sindromul de șoc dengue (DSS) la copiii Vietnamezi . Acest rezultat a fost replicat la pacienții Thailandezi, indicând MICB poate fi un factor de risc puternic pentru DSS în sud-estul asiatici .
HLA-DP, HLA-DQ loci, împreună cu alte MHC sau non-MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40, și NOTCH4) sunt în mod constant asociat cu susceptibilitatea la infecția cu VHB în populatiile Asiatice ., Asocieri semnificative între locusul HLA-DPA1 și clearance-ul VHB au fost, de asemenea, confirmate în populațiile independente din Asia de Est . Un studiu de cartografiere fină a datelor GWAS existente de la pacienții chinezi Han cu infecție cronică cu VHB a folosit SNP2HLA ca instrument de imputare și un panou de referință pan-asiatic. Acesta a relevat patru asociații independente la HLA-DPß1 poziții 84-87, HLA-C, aminoacizi poziția 15, rs400488 la HCG9, și HLA-DRB1*13; împreună, aceste patru asociații ar putea explica de peste 72.94% din varianța fenotipică cauzate de variații genetice ., Un alt studiu recent care a utilizat date imputate de la indivizi japonezi a indicat că alelele din clasa II au fost mai puternic asociate cu infecția cronică cu VHB decât alelele din clasa I (fișierul suplimentar 1) . În mod similar, HLA-DQ locus influențează clearance-ul spontan de infectia cu VHC în cohortele de Europeni și Africani origine, în timp ce DQB1*03:01, care a fost identificat prin genotiparea HLA împreună cu non-MHC IL28B, se poate explica de 15% din spontane infectia cu VHC clearance cazuri . HLA-DQB1 * 03 conferă, de asemenea, susceptibilitatea la VHC cronică la persoanele japoneze ., Un GWAS într-o populație Europeană a arătat că seropozitivitatea HPV8 este influențată de regiunea MHC clasa II . Cu toate acestea, tipul de HPV 8 a prezentat o prevalență mai mare a seropozitivității decât alte tipuri de HPV la nivelul populației ; acest lucru a condus la o putere limitată de detectare a asociațiilor cu alte tipuri de HPV. Bine-cartografiere folosind același populației Europene, ca și în GWAS evidențiat asocieri semnificative cu HPV8 și HPV77 seropozitivitatea, dar numai cu MHC clasa II alele, nu cu clasa I alele. Aceasta indică un rol pivot pentru moleculele de clasa II în răspunsurile imune ale anticorpilor în infecția cu HPV., În special în acest studiu, imputarea a fost realizată cu ajutorul HLA*IMP:02 de referință și panouri din Proiectul HapMap și 1958 Britanic Cohortă, precum și utilizarea SNP2HLA cu un alt panou de referință din T1DGC. Ambele instrumente de imputare au furnizat rezultate comparabile, subliniind astfel rolul important al alelelor MHC clasa II în răspunsul anticorpilor la infecția cu HPV .un GWAS privind lepra în populațiile chineze a indicat asocieri semnificative cu loci HLA-DR-DQ ; aceste rezultate au fost reproduse într-o populație indiană ., Bine-mapping MHC-a arătat că variantele în HLA clasa a II-a au fost intens asociat cu susceptibilitatea la lepra la oameni din China, cu HLA-DRB1*15 fiind cea mai importantă variantă . Variantele HLA clasa II influențează, de asemenea, tuberculoza infecției micobacteriene în populațiile Europene și africane . Cartografierea fină a identificat haplotipul DQA1 * 03, care conține patru variante missense și contribuie la susceptibilitatea la boală ., O meta-analiză a arătat că cinci variante (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, și *16) crește riscul de tuberculoză, în special în Asia de Est populații, întrucât HLA-DRB1*11 este de protectie .folosind o populație din Brazilia, primele GWAS pe leishmanioza viscerală au arătat că locusul HLA-DRB1-HLA-DQA1 din clasa a II-a a avut cel mai puternic semnal de asociere; acest lucru a fost replicat într-o populație indiană independentă ., Această asociație comună sugerează că brazilienii și indienii împărtășesc factori genetici care sunt independenți de diferitele specii de paraziți din aceste regiuni distincte din punct de vedere geografic.
în cele din Urmă, epistatic interacțiuni între MHC clasa I alele și anumite KIR alele (între KIR3DS1 combinate cu HLA-B alele) sunt asociate cu progresie mai lent la sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) și o rezoluție mai bună de infectia cu VHC (între KIR2DL3 și antigenul leucocitar uman C grupa 1, HLA-C1) .,
Insights into the biology of infectious diseases
asociațiile cu locusul MHC clasa I sugerează un rol critic pentru răspunsurile celulelor T CD8 + în infecțiile virale majore, cum ar fi HIV, dengue și VHC. Acest rol critic al răspunsurilor celulelor T CD8+ în infecția cu HIV este reflectat de progresia lentă a bolii observată la persoanele infectate din cauza creșterii răspunsurilor celulelor T CD8+ care sunt specifice proteinelor HIV conservate, cum ar fi Gap p24 ., Interesant este că cinci din șase reziduuri de aminoacizi (fișier suplimentar 1) identificate ca fiind asociate cu controlul HIV se află în canelura de legare a peptidelor MHC clasa I, ceea ce implică faptul că variația MHC afectează prezentarea peptidelor la celulele T CD8+. În special, aminoacidul din poziția 97, care se află în podeaua canelurii din HLA-B, a fost cel mai semnificativ asociat cu controlul HIV (P = 4 × 10-45) . Acest aminoacid este, de asemenea, implicat în plierea proteinei MHC și expresia suprafeței celulare ., O asociere Găsită în boala dengue severă subliniază, de asemenea, rolul celulelor T CD8+ în patogeneza bolii: alelele de clasa I care au fost asociate cu un risc crescut de boală dengue severă au fost, de asemenea, asociate cu răspunsuri mai slabe ale celulelor T CD8+ la o populație din Sri Lanka dintr-o zonă de boală dengue hiper-endemică . În VHC, similar cu alelele protectoare împotriva infecției cu HIV, HLA-B*27 prezintă epitopii cei mai conservați ai VHC pentru a obține răspunsuri citotoxice puternice ale celulelor T, reducând astfel capacitatea VHC de a scăpa de răspunsurile imune ale gazdei .,asociațiile dintre variantele genetice din regiunea MHC clasa II și susceptibilitatea la boală implică faptul că prezentarea antigenului afectat sau moleculele MHC instabile din clasa II contribuie la răspunsurile insuficiente ale celulelor T CD4+ și, ulterior, la creșterea susceptibilității la infecții. De exemplu, aminoacidul schimbări în pozițiile de HLA-DPß1 și HLA-DRß1 în antigen-binding groove care influențează infecția cu VHB poate duce la defecte prezentării antigenului de CD4+ celule T sau la afectarea stabilității MHC clasa a II-a de molecule, crescând astfel susceptibilitatea la infecția cu VHB ., Răspunsurile celulelor T CD4+ sunt, de asemenea, critice în infecțiile micobacteriene, cum a fost descris pentru lepră și tuberculoză . În special, monocite-macrofage derivate din tratate cu live Mycobacterium leprae arătat trei reacții principale care explică persistența infecției: downregulation a anumitor citokine pro-inflamatorii și moleculele MHC clasa II (HLA-DR și HLA-DQ), amorsate în mod preferențial de reglementare cu celule T răspunsuri, și a redus Th1-tip și T citotoxice funcția celulelor ., Macrofage izolate din leziunile de pacienți cu boala cea mai severă formă, lepromatous lepra, de asemenea, arătat mai mic expresia MHC clasa a II-a de molecule, oferind dovezi suplimentare că defecte prezentării antigenului de către aceste molecule duce la mai persistente și mai severe M. leprae infecție .recent, sa demonstrat că celulele T CD4+ sunt esențiale pentru producerea optimă de IFNy de către celulele T CD8+ în plămânii șoarecilor infectați cu M., tuberculoza, indicând faptul că comunicarea între aceste două populații de celule efectoare distincte este esențială pentru un răspuns imun protector împotriva acestei infecții . Procesarea și prezentarea antigenului afectat de la macrofagele infectate cu Leishmania (care sunt celulele rezidente primare pentru acest parazit) la celulele T CD4+ ar putea explica sensibilitatea crescută la leishmaniasis . Asocierea dintre SEROPOZITIVITATEA HPV și regiunea MHC clasa II sugerează, de asemenea, că moleculele de clasa II se leagă și prezintă antigene exogene mai eficient la un subset de celule T CD4+ cunoscute sub numele de Th2., Aceste celule Th2 ajută limfocitele B primate să se diferențieze în celule plasmatice și să secrete anticorpi împotriva virusului HPV.în sprijinul ipotezei că efectele genetice asupra celulelor CD8+ (clasa I) și CD4+ (clasa II) modifică predispoziția la infecții, trebuie remarcat faptul că unele boli infecțioase, cum ar fi HIV, VHB, VHC și lepră, prezintă asociații la mai mult de una dintre clasele clasice MHC și, în unele cazuri, asociațiile diferă între populații (Tabelul 2)., În plus, trebuie luate în considerare diferențele dintre genotipurile virale și bacteriene din aceeași infecție, care joacă un rol în determinarea efectelor potențial protectoare. În general, asociațiile cu mai multe loci MHC reflectă natura complexă și interactivă a răspunsurilor imune gazdă atunci când gazda întâlnește un agent patogen.