TEXT
Descriere
Mayer-sindromul rokitansky-Kuster-Hauser (sindromul MRKH) este caracterizat prin uterovaginal atrezia într-o altfel fenotipic normale de sex feminin cu un normal 46,XX cariotip. Anomaliile tractului genital variază de la atrezia vaginală superioară până la ageneza mulleriană totală cu anomalii ale tractului urinar. Are o incidență de aproximativ 1 din 5.000 de fete nou-născute (Cheroki et al., 2006).,
anomalie de dezvoltare sexuală în sindromul MRKH este aceeași ca și în asociația MURCS (601076), în care cervicothoracic somite anomalii, agenezie renală unilaterală, și conductoare de surditate sunt, de asemenea, observate. Mullerian aplazia și hiperandrogenism (158330) este cauzată de o mutație în WNT4 gene (603490). Cazuri familiale de unilaterale sau bilaterale agenezie renală în combinație cu mullerian anomalii de asemenea, au fost raportate (vezi urogenital adysplasia, 191830).,caracteristicile MRKH, pe lângă absența congenitală a vaginului, sunt caracteristicile sexuale secundare feminine normale, uterul rudimentar sub formă de muguri musculare bilaterale și noncanaliculate, tuburi și ovare normale și evaluări endocrine și citogenetice normale. Furie și colab. (1966) a raportat 3 surori afectate. Phaneuf (1947) a descris malformația în 2 perechi de surori ale căror mame erau surori. Bryan și colab., (1949) a menționat că într-unul din cele 100 de cazuri, o soră a avut absența congenitală a vaginului și 2 a avut o soră cu amenoree primară. Jones și Mermut (1972) au concluzionat că majoritatea cazurilor raportate anterior, cu excepția celor ale Anger et al. (1966), au fost cazuri de feminizare testiculară (300068). Au raportat 2 surori afectate. Cariotipul era normal.,
Las Casas dos Santos (1888) raportate cazuri familiale și face referire la un raport de Squarey de 3 surori care au avut un materne matusa cu nr de menstruație și 3 alte steril mătuși; pentru un raport de Phillips 2 surori cu absenta congenitala a uterului și a vaginului (fără sprijinirea de informații) și a unui raport de către Hauff de o persoană fără uterului, trompelor sau ovarelor, a cărui soră a avut 2 fiice cu aceeași condiție. Ultima este în mod clar feminizarea testiculară, deoarece autorul a avut ocazia să caute ovarele (Jones, 1972).,
Wulfsberg și Grigbsy (1990) au raportat sindromul rokitansky secvență în asociere cu facioauriculovertebral secvență (sindromul Goldenhar; 164210) și-a găsit rapoarte de alte 3 astfel de cazuri (Rapin și Ruben, 1976; Mazurowski, 1982; Winer-Muram et al., 1984). Shokeir (1978) a descris 18 femele fără legătură, cu vârste cuprinse între 15 și 28 de ani, cu aplazia derivatelor canalului mullerian. Plângerile lor au fost amenoree și dificultate sau durere la încercarea actului sexual; absența vaginului și eșecul de a palpate rectal uterul au fost caracteristici în toate., Identificarea sexuală feminină, libidoul și caracteristicile sexuale secundare feminine, precum și statura, intelectul, auzul și vederea erau normale. Laparoscopia a arătat uter absent, tuburi absente sau rudimentare și ovare normale. Dintre cei optsprezece, 14 au afectat rudele. Modelul pedigree a fost în concordanță cu moștenirea dominantă autozomală limitată de sex feminin. Tulburarea a fost transmisă prin bărbați normali. din cauza observației că șobolanii de sex feminin au prezentat o deschidere vaginală întârziată și un număr redus de ovocite atunci când s-au născut mame hrănite cu o dietă bogată în galactoză (Chen et al.,, 1981), Cramer și colab. (1987) a analizat sângele pentru transferază în 4 perechi mamă-fiică în care fiica avea aplazia mulleriană. În 2 dintre perechile mamă-fiică, au găsit deficiență de transferază. Unul a fost un heterozigot Duarte (atât mamă, cât și fiică); o soră nu a avut aplazie mulleriană, dar a avut menopauză prematură. În cea de-a doua pereche, tipul de deficit de transferază din Los Angeles a fost găsit în stare heterozigotă la mamă și fiică. În acest caz, mama era un consumator de lapte foarte greu. Vezi galactosemia (230400).
Bau și colab., (1994) a raportat cazul unei femei de 32 de ani cu secvența Rokitansky în asociere cu hipoplazia femurală bilaterală (deficiență focală femurală proximală). Avea un vagin scurt și prin absența cu ultrasunete a uterului cu rinichi normali. Guerrier și colab. (2006) a analizat caracteristicile clinice ale sindromului MRKH și fenotipurilor Asociației MURCS și a discutat ipotezele genetice.
Morcel și colab. (2007) a revizuit caracteristicile clinice și managementul sindromului MRKH.
Adysplasia urogenitală
Buchta și colab., (1973) a descris o femeie cu ageneză renală unilaterală care a născut 2 copii cu aceeași afecțiune și un al treilea copil cu ageneză renală bilaterală. Un alt membru al familiei de sex feminin nu avea un rinichi stâng și un tub uterin și avea un uter bicornis cu tub uterin normal drept. Cel mai mare dintre cele 2 fiice cu aplazie renală unilaterală a avut amenoree primară din cauza atreziei vaginale cu absența trompelor uterine și a uterului (Opitz, 1987). Buchta și colab. (1973) a postulat o relație între adisplazia renală și atrezia vaginală, cunoscută și sub numele de sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster., Knudsen și colab. (1979) au raportat o de 38 de ani, om cu agenezie renală unilaterală și o ipsilateral veziculelor seminale chist al cărui soră a avut embryologically analog malformații, Gartner conductă de chist, bicornuated uter, și agenezie renală. Schimke și King (1980) au observat transmiterea a 3 generații de ageneză renală-disgeneză cu anomalie uterină. Probandul a fost găsit la locul de muncă, determinat de examinarea premaritală, pentru a avea un uter didelfic cu o pungă vaginală stângă care se termină orb și un rinichi stâng absent., Ulterior, femeia a născut un copil prematur de sex feminin care a murit la scurt timp după naștere din cauza insuficienței pulmonare. Copilul avea dolichocefalie, urechi joase și nas deformat. Autopsia a arătat hipoplazie pulmonară și ” ageneză renală aproape totală. Vaginul, uterul și trompele uterine erau extrem de normale. Tatăl probandului a avut ageneză renală unilaterală. Schimke și King (1980) au sugerat că defectele de dezvoltare ale canalelor mezonefrice și paramesonefrice pot avea o bază genetică comună., Ei au sugerat denumirea de ‘ereditare urogenital adysplasia’ pentru o combinație de anomalii ale ductului mullerian cu erori de dezvoltare a tractului urinar. Adesea, concurența unor astfel de defecte este slab documentată, aparent din cauza concentrării asupra unuia până la excluderea celuilalt. Battin și colab. (1993) a raportat o familie cu ageneză renală unilaterală sau bilaterală în combinație cu anomalii mulleriene, cum ar fi atrezia vaginală., Familia a oferit sprijin pentru un model autosomal dominant de moștenire cu penetranța incompletă și expresivitate variabilă în ereditare renală adysplasia asociate cu mullerian defecte.
Drummond și colab. (2008) a studiat 6 pacienți Brazilieni 46,XX cu defect MRKH, dintre care 2 erau surori. Toți au avut caracteristici sexuale secundare normale, fără semne clinice de hiperandrogenism și atrezie uterină rudimentară și vaginală superioară la ecografia pelvină; 2 pacienți au avut, de asemenea, ageneză renală unilaterală, dar niciunul nu a avut malformații scheletice sau alte malformații asociate., Nivelurile de androgeni au fost cufundată în toate, dar de 1 pacient, care a avut o bazale crescute de 17-hydroxyprogesterone nivel; ACTH-a stimulat 17-hydroxyprogesterone niveluri în care pacientul a fost în limite normale, cu excepția hiperplazie adrenală congenitală.
citogenetică
la 2 femei fără legătură cu insuficiența ductului mullerian, Taneja și colab. (1986) a găsit o translocație identică, t(12;14) (q14;q31)., Caracteristicile clinice au fost amenoreea primară cu aspect normal, înălțime, comportament și caracteristici sexuale secundare, vagin cu capăt orb și, prin ultrasonografie, tuburi uterine absente și uter. Descoperirea translocării a sugerat că poate fi implicată o genă pe cromozomul 12 sau 14.Ogata și colab. (2000) au raportat 10 pacienți japonezi cu monozomie de cromozom 10q26. Șase pacienți au prezentat anomalii urinare, cum ar fi refluxul vezicoureteral și rinichiul hipoplazic, iar 8 au avut anomalii genitale, cum ar fi micropenis, hipospadias, criptorhidism și labia majora hipoplazică., Microsatelit analiza a arătat că hemizygosity pentru regiunea distală a D10S186 a fost împărtășită de cazuri cu anomaliile urinare, și că regiunea distală a D10S1248 a fost comun pentru cazuri cu anomalii genitale. Opt pacienți au avut 2 copii ale PAX2 (167409), GFRA1 (601496), și EMX2 (600035) genele pe distal 10q. Miyamoto et al. (1997) au descoperit defecte ale dezvoltării urogenitale la șoareci lipsiți de Emx2. Cheroki și colab., (2006) a raportat o fată braziliană de 17 ani care a avut o ageneză uterină rudimentară și vaginală cu caracteristici sexuale secundare normale la care au identificat o deleție de 4 Mb la cromozomul 22q11. Caracteristicile suplimentare includ dizabilități ușoare până la moderate de învățare, anomalii craniofaciale minore cu o față lungă, nas proeminent, Filtrum scurt și palat înalt, scolioză dorso-lombară ușoară și ușoară creștere a arcului aortic. Ea a avut, de asemenea, hipotiroidism secundar tiroiditei Hashimoto. Cheroki și colab., (2006) a constatat că pacientul este ștergerea incluse loci responsabil pentru sindromul DiGeorge (188400) și sindromul velocardiofacial (192430). Cheroki și colab. (2008) în continuare cartografiat rearanjare în acest pacient, dezvăluind că ștergerea a durat 2.5 Mb, dar a fost întreruptă de un mic segment de cromozom cu aparent normală numărul de copii, care conține TBX1 gene (602054). Pacientul a fost, de asemenea, remarcat că are ageneză a rinichiului drept. Cheroki și colab., (2008) a efectuat array CGH la 14 pacienți de sex feminin cu aplazie mulleriană și caracteristici suplimentare, inclusiv anomalii ale tractului urinar, defecte cardiace și scheletice, tulburări de auz și retard mintal. Patru (29%) din cei 14 pacienți, dintre care 1 a fost studiat anterior de Cheroki et al. (2006), s-au dovedit a fi submicroscopic copia numărul de modificări care afectează cromozomii 1q21.1, 17q12 (a se vedea 614527), 22q11.21, și Xq21.31. Modificările au fost, de asemenea, prezente la mama neafectată a pacientului 1, sugerând o penetranță incompletă și/sau o expresivitate variabilă. Cheroki și colab., (2008) a constatat că aceste constatări sugerează implicarea necunoscute anterior regiuni cromozomiale în mullerian aplazia, mai precis de indicare a LHX1 (601999) și KLHL4 (300348) în calitate de candidat gene. Bernardini și colab. (2009) au raportat 2 pacienți de sex feminin cu sindrom MRKH care au avut ștergeri identice de novo 1,5-Mb la cromozomul 17q12. Unul a fost o femeie în vârstă de 20 de ani, cu trăsături faciale ușor dismorfice, care s-a prezentat pentru evaluarea amenoreei primare și a avut absența completă a uterului și a vaginului; RMN pelvian a arătat ovare și rinichi normali bilateral., Celălalt pacient a fost o fetiță de 15 ani care a avut chisturi renale bilaterale observate la ecografia fetală și la vârsta de 5 ani a avut rinichi mici, multicistici la ecografie. La vârsta de 12 ani, menarha a fost complicată de hematocolpos datorită agenezei treimilor superioare și mijlocii ale vaginului, care a fost corectată chirurgical. La laparoscopie, mullerian s-au observat malformații, inclusiv dreptul de unicornuate uterului, noncavitating rudimentar corn stânga, și la dreapta hematosalpinx. Creșterea și dezvoltarea psihomotorie au fost normale la ambii pacienți și ambii au avut niveluri normale ale glicemiei., Nik-Zainal și colab. (2011) a efectuat array CGH pe mostre de ADN de la un grup de 63 de persoane cu mullerian aplazia și a constatat că 9 (14%) a copia numărul de variante, inclusiv 4 cu microdeletion la 16p11.2, 4 cu microdeletion la 17q12, și 1 cu un microdeletion la distal 22q11.2. Microdeleții la 16p11.2 sau 17q12-au găsit în 4 din 38 de cazuri (10.5%), cu izolate mullerian aplazia, și la 16p11.2, 17q12, sau 22q11.2 din 5 din 25 de cazuri (20%) cu sindromice mullerian aplazie.
Genetica Moleculara
Timmreck și colab., (2003) au examinat relația dintre mutațiile în fibroza chistică transmembranar conductanța regulator de gene (CFTR; 602421) și absența congenitală a uterului și vaginului (CAUV). Mutațiile CFTR sunt asociate cu absența bilaterală congenitală a vaselor deferente (CBAVD; 277180). CBAVD este cauzată de o întrerupere a vaselor deferente, un derivat al canalului wolffian. Pentru că embryologic dezvoltarea mullerian conductele depinde direct prealabilă dezvoltarea normală a wolffian conducte, aceleași gene produsele pot fi necesare pentru normale embryologic dezvoltarea ambelor sisteme ductale., Timmreck și colab. (2003) a studiat probe de ADN de la 25 de pacienți cu CAUV pentru prezența a 33 dintre cele mai frecvente mutații CFTR. Doi pacienți au fost heterozigoți pentru mutațiile CFTR. Unul a fost mutația W1282X (602421.0022), iar celălalt a fost delF508 mutație (602421.0001). Incidența 33 mutații CFTR găsit la pacienții cu CAUV (8%) a fost de două ori că a găsit în populația generală (4%), dar mult mai puțin decât incidența mutații CFTR la bărbații cu CBAVD (80%). Timmreck și colab., (2003) a concluzionat că este puțin probabil ca mutatii CFTR cauza CAUV la femei dar CAUV la femei poate fi aceeași tulburare ca CAUVD la bărbați care nu au mutații CFTR. Jacquinet și colab. (2020) efectuate de secvențiere vizate de GREB1L (617782) gene în 68 de indivizi independenți cu MRKH sau malformații uterine. În această cohortă au fost identificate șase variante de semnificație incertă conform criteriilor ACMG, inclusiv 5 mutații missense și 1 mutație sinonimă., Una dintre mutații missense (E93K) a fost identificat într-un individ (U120) cu MRKH și un individ (U149) și o familie (familia 9), cu repetarea uterine și malformații renale. Această variantă a avut o frecvență minoră a alelelor de 0,004939 în populația europeană în baza de date gnomAD. Jacquinet și colab. (2020) a concluzionat că heterozigot GREB1L mutații pot contribui la MRKH, dar plin boala penetranta probabil necesită contribuții suplimentare de factori genetici sau de mediu.
studii de excludere
Clement-Ziza și colab., (2005) a analizat WNT4 gene dar identificat mutații în 19 pacienți cu mullerian aplazia din 15 familii, dintre care 11 au avut simetrice anomalii ale uterului, care sunt tipice de RKH ‘ și 6 de care a avut asimetrice uterului și anomaliile renale; un plin uterin sondaj nu a fost disponibil în 4 cazuri. Clement-Ziza și colab. (2005) a concluzionat că WNT4 nu este o genă majoră care provoacă boli în anomalia MRKH. Cheroki și colab. (2006) nu a reușit să găsească mutații în gena WNT4 la 25 de femei cu anomalia MRKH. Biason-Lauber și colab., (2007) a constatat nici mutații în WNT4 gene din 5 pacienți cu diferite grade de mullerian anomalii, 2 dintre care, de asemenea, a avut agenezie renală și displazie, și toate din care au fost negative pentru mutație în TCF2 gene (189907). Philibert și colab. (2008) au găsit nici mutații în WNT4 gene în 27 de adolescenți fete cu amenoree primara, cariotip XX, și duct mullerian anomalii, care au fost negative pentru mutație în TCF2 gene.
la 6 pacienți Brazilieni 46, XX cu defectul MRKH, Drummond și colab. (2008) a secvențiat gena WNT4, dar nu a găsit nicio variație nucleotidică în exonii de codificare., Bernardini și colab. (2009) a efectuat un concentrat cromozomul 17 array CGH analiza în 20 consecutive MRKH pacienți, dar detectat anomalii; secvențierea directă a genelor candidate TCF2 și LHX1 (601999), nu au evidențiat mutații patogene.