Deficit de Proteina S
Proteina S este o vitamina K–dependentă cu plasmă glicoproteina (635 aminoacizi; D, 70 kDa), care este sintetizat predominant în ficat, dar, de asemenea, în celulele endoteliale, megacariocite, și celulele Leydig din testicul.275 proteina S este un cofactor nonenzimatic pentru inactivarea mediată de APC a factorilor VIIIa și Va., În plus, proteina S poate prezenta activitate anticoagulantă independentă de APC prin legarea directă și inhibarea factorului VIIIa în complexul tenazei, precum și a factorilor Va și Xa în complexul protrombinazei. La capătul aminoterminal al moleculei este format dintr-un Gla domeniu, un inel aromatic aminoacid domeniu, un trombină‐regiune sensibilă, și patru FEG‐ca domenii; de carboxyterminal end include un sex hormone–binding globulin‐ca domeniu, mai degrabă decât o serin-protează domeniu., Aproximativ 60% până la 70% din totalul de proteine plasmatice S circulă noncovalently legat în stoichiometrie 1:1 la o completare de reglementare proteine, C4b‐proteine de legare (C4BPß+), și este inactiv. Restul circulă sub formă de proteină S” liberă ” (concentrație plasmatică, 150 nM) cu un timp de înjumătățire plasmatică de 96 ore.gena proteinei S (PROS, PSa) este localizată pe brațul scurt al cromozomului 3 (3p11.1–3p11.2) și constă din 15 exoni care acoperă 80 kb. În plus, o proteina S pseudogene (PSß) cu 96,5% omologie a PSa este situat la 4 centimorgans (cM) de la PRO gene., Deficitul Congenital de proteină S este moștenit ca o tulburare dominantă autosomală cu penetranță variabilă. Prevalența deficitului de proteine s la populația normală este de aproximativ 200 la 100.000 (vezi Tabelul 14-8).dintre deficiențele congenitale cunoscute care pot duce la trombofilie, testarea și interpretarea sunt cele mai dificile pentru deficiența proteinei S. Pe baza nivelurilor totale și libere de antigen al proteinei plasmatice s, deficitul de proteină S a fost inițial clasificat în trei fenotipuri; toate trei au activitate redusă a proteinei S., Deficitul de proteină S de tip I constă în niveluri reduse de antigen s de proteină totală și liberă, 276,277 tipul II este alcătuit din niveluri normale de antigen s de proteină totală și liberă, iar tipul III cuprinde niveluri normale de antigen de proteină S totală, dar antigen s de proteină liberă redus. Cu toate acestea, mutațiile au fost identificate la doar 44% dintre persoanele cu un fenotip de tip III, ridicând posibilitatea ca unele dintre aceste cazuri să reprezinte anomalii dobândite.,278 studii mai recente arată că mulți pacienți cu deficiență de tip III au același defect molecular ca și cei cu deficiență de tip I și că creșterea legată de vârstă a c4bpß+, dar nu a proteinei S, duce la fenotipul de tip III.200275 aproximativ două treimi din pacienții cu deficit de proteină S au un fenotip de tip I, iar o treime au un fenotip de tip III; fenotipul de tip II este rar., Cu toate acestea, deoarece majoritatea laboratoarelor au examinat anterior deficiența proteinei S cu un test liber de antigen al proteinei S și din cauza incapacității noastre de a măsura toate activitățile anticoagulante ale proteinei S, adevărata prevalență a deficienței proteinei S de tip II este necunoscută.testele de activitate ale proteinei plasmatice S (de exemplu, cofactor APC) sunt teste modificate pe bază de PTT sau PT în care nivelurile de proteină S ale pacientului sunt direct proporționale cu activitatea cofactorului proteinei S în prelungirea mediată de APC a timpului de coagulare., În testul proteinei funcționale s pe bază de PTT, plasma pacientului este diluată în plasmă cu deficit de proteină S; se adaugă cantități fixe de APC și factor Va și se măsoară timpul de coagulare. Testele bazate pe PT sunt efectuate în mod similar sau proteina C nativă a pacientului poate fi activată la APC prin adăugarea de Protac. Testele de generație timpurie au determinat o activitate s fals scăzută a proteinei în prezența rezistenței APC, a mutației factorului V Leiden sau a activităților crescute ale factorului II (protrombină), VII sau VIII., În plus, prelungirea PTT inițială datorată heparinei sau unui anticoagulant lupus a făcut ca testul să fie neîntrerupt. Mai recentă generație de teste sunt mai puțin sensibile la astfel de interferențe din cauza mai mare diluție de plasma pacienților în proteina S, deficit de plasmă, plus o cantitate mai mare de factor Va, și includerea polybrene pentru a neutraliza orice heparina efectul. Cu toate acestea, activitatea crescută a factorului VIII (așa cum se întâmplă în cazul trombozei acute sau a oricărei alte cauze a unei reacții de fază acută) poate determina încă o activitate fals scăzută a proteinei S în cazul testelor pe bază de PTT.,testele timpurii ale concentrațiilor plasmatice ale proteinei S au măsurat în mod tipic antigenul total al proteinei S prin ELISA. Nivelurile de antigen liber al proteinei S au fost măsurate în supernatantul plasmatic după precipitarea complexelor proteice de legare a proteinei S: C4b cu 3,75% polietilenglicol (PEG) 6000. Teste mai recente măsoară antigenul liber al proteinei S direct și fără a fi necesară precipitarea PEG cu ajutorul unui anticorp monoclonal Elisa specific pentru antigenul liber al proteinei S.,testele pentru activitatea proteinei S sau nivelul antigenului liber al proteinei S pot fi utilizate pentru testarea inițială a deficienței proteinei S.Un test de screening pentru activitatea proteinei S poate identifica deficiența proteinei S de tip II care ar fi omisă cu un test de antigen liber al proteinei S. Cu toate acestea, testele activității proteinei S sunt supuse unor interferențe potențiale și trebuie utilizate cu precauție ca teste inițiale. O activitate scăzută a proteinei S trebuie confirmată printr-un test pentru antigenul liber al proteinei S., În cazul în care rezultatul inițial al testului proteinei S este scăzut pentru oricare dintre metode, rezultatul trebuie confirmat pe o probă diferită recoltată după ce s-a asigurat că toate cauzele potențial dobândite ale deficitului proteinei S au fost excluse sau corectate. Testarea de rutină a nivelurilor totale de antigen al proteinei S nu este necesară, dar poate fi utilă dacă nivelul antigenului liber al proteinei S și/sau activitatea proteinei S este scăzută.nivelurile proteinei S neonatale sunt de aproximativ 35% și se apropie de nivelurile adulților cu vârsta de aproximativ 1 an.,275 nivelurile de proteine S sunt, în general, mai mici în rândul femeilor aflate în premenopauză decât în rândul femeilor aflate în postmenopauză, iar nivelurile cresc odată cu vârsta atât pentru bărbați, cât și pentru femei. Nivelurile sunt reduse prin deficit de vitamina K, anticoagulante orale (antagonist al vitaminei K), boli hepatice,tromboză acută, sepsis 279, ICF/DIC,infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV), terapie cu 280 și l‐asparaginază și în rândul femeilor, prin contraceptive orale, sarcină și terapie cu estrogen., Deși măsurătorile antigenului proteinei S totale sunt, în general, crescute la persoanele cu sindrom nefrotic, nivelurile antigenului proteinei S libere și activitatea proteinei S pot fi reduse din cauza pierderii proteinei S libere în urină și a creșterii nivelurilor de proteină care leagă C4B.273 Pentru pacienții care sunt în mod stabil anticoagulant cu warfarină, o suspiciune de congenitale deficit de proteina S poate fi ridicat atunci când proteina S activitate este discordant redus comparativ cu factor II (protrombina) de activitate, o vitamina K–dependentă zymogen similar cu plasma half‐life., Cu toate acestea, diagnosticul definitiv necesită măsurători repetate după ce pacientul a fost oprit terapia cu warfarină timp de cel puțin 4 până la 6 săptămâni, de preferință mai mult. Dacă nu este posibilă întreruperea warfarinei din cauza severității diatezei trombotice, astfel de indivizi pot fi studiați în timp ce primesc terapie cu heparină, care nu modifică nivelurile libere de antigen al proteinei S. Studiile familiale pot fi, de asemenea, utile în confirmarea unui diagnostic de deficit de proteină S congențială. Incidența și riscul relativ al ETV în timpul primei vieți (incident) și recurent sunt prezentate în tabelul 14-8.