în 1987, Manfred a început să lucreze cu Major League Baseball (MLB) în timpul negocierilor colective. În timpul grevei 1994-95 MLB, el a servit ca consilier extern pentru proprietari. S-a alăturat MLB cu normă întreagă în 1998, ocupând funcția de Vicepreședinte Executiv al Afacerilor Economice și Ligii. Manfred a negociat primul acord de testare a medicamentelor MLB cu Major League Baseball Players Association (MLBPA) în 2002 și a reprezentat MLB în negocierile cu MLBPA atunci când a format noi acorduri colective de negociere în 2002, 2006 și 2011., În 2013, Manfred a condus investigarea MLB a scandalului biogenezei.la sfârșitul sezonului 2013, Comisarul pentru Baseball Bud Selig l-a promovat pe Manfred în funcția de director general al MLB. Poziția a fost vacantă de când Bob DuPuy a demisionat în 2010. După anunțarea retragerii lui Selig, efectivă după sezonul 2014, Manfred a devenit finalist pentru a-i succeda în funcția de comisar.,pe 14 August 2014, proprietarii MLB l-au ales pe Manfred să-i succeadă lui Selig, învingându-l pe președintele Boston Red Sox, Tom Werner, și pe vicepreședintele executiv al MLB, Tim Brosnan. Manfred și-a asumat funcția pe 25 ianuarie 2015. El a declarat că obiectivele sale principale în calitate de comisar au fost mobilizarea tinerilor, îmbrățișarea tehnologiei, accelerarea ritmului de joc, consolidarea relațiilor cu jucătorii și crearea unei operațiuni de afaceri mai unificate.,în calitate de comisar, Manfred a instituit reguli înainte de începerea sezonului 2015 pentru a aborda ritmul de joc, inclusiv ca bătăușii să rămână în cutia bateriei și instalarea ceasurilor de timp pentru a limita timpul petrecut în jurul pauzelor comerciale. Înainte de sezonul 2018, Manfred a introdus mai multe schimbări de reguli pentru a afecta ritmul de joc, inclusiv reducerea timpului în pauzele comerciale și limitarea vizitelor jucătorilor la Movila pitcherului. El a pledat, de asemenea, pentru francize de expansiune, listarea Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal și Vancouver ca locații posibile pentru echipe noi.,pe 15 noiembrie 2018, proprietarii au prelungit contractul lui Manfred până în sezonul 2024.