Abstract
fundal. Rezecția abdominoperineală (APR) a fost asociată cu supraviețuirea afectată la pacienții cu cancer rectal nemetastatic. Nu este clar dacă acest rezultat advers se datorează procedurii chirurgicale în sine sau este o consecință a caracteristicilor legate de tumori. Design De Studiu. Pacienții au fost identificați din Baza de date privind supravegherea, Epidemiologia și rezultatele finale., Impactul APR comparativ cu anastomoza coloanală (CAA) asupra supraviețuirii a fost evaluat prin regresia Cox și potrivirea scorului de înclinație. Rezultate. La 36.488 de pacienți cu rezecție de cancer rectal, rata APR a scăzut de la 31,8% în 1998 la 19,2% în 2011, cu o schimbare semnificativă a tendinței în 2004 la 21,6% (). Pentru a minimiza o potențială tendință de timp, analiza supraviețuirii a fost limitată la pacienții diagnosticați după 2004. APR a fost asociată cu un risc crescut de mortalitate specifică cancerului după analiza neajustată (RR = 1,61, IÎ 95%: 1,28-2,03, ) și ajustarea multivariabilă (RR = 1,39, IÎ 95%: 1,10–1,76, )., După ajustarea optimă a caracteristicilor extrem de părtinitoare ale pacientului prin potrivirea scorului de înclinație, APR nu a fost identificat ca factor de risc pentru mortalitatea specifică cancerului (RR = 0,85, IÎ 95%: 0,56-1,29, ). Concluzii. Analiza actuală ajustată cu scorul de înclinație oferă dovezi că rezultatele oncologice mai grave la pacienții supuși APR comparativ cu CAA sunt cauzate de caracteristicile diferite ale pacientului și nu de procedura chirurgicală în sine.
1., Introducere
rezecția Abdominoperineală (APR) a fost mult timp considerată standardul de îngrijire pentru tratamentul curativ al cancerului rectal distal. Recent, această dogmă a fost din ce în ce mai pusă la îndoială . Pe lângă faptul că APR definește sfincterului avere prin crearea de o colostomie permanent, a fost de asemenea asociată cu o insuficiență rezultatul oncologic și de supraviețuire comparativ cu operațiuni de restaurare , chiar dacă efectuate pentru cancer rectal distal cu coloanal anastomoza (CAA) .,luarea deciziilor pentru conservarea sfincterului versus rezecția sfincterului este legată de numeroase caracteristici legate de tumori și pacienți. Dacă un rezultat negativ se datorează unul sau o combinație a acestor factori sau la procedura chirurgicala de APR în sine este o chestiune de dezbatere . Un factor proeminent este distanța unei tumori față de sfincterii Anali. Deoarece o marjă distală largă a fost considerată anterior a fi de o importanță deosebită, tumorile mai mici de 5 cm de la punctul anal nu au putut fi operate decât prin APR., Deoarece recurența locală și supraviețuirea globală s-au dovedit a nu fi afectate de o marjă limitată, marja de rezecție distală recomandată a fost redusă treptat de la 5 cm la 1 cm și chiar la 0,5 cm în cazuri speciale de tumori care au fost reduse după chimioradioterapia neoadjuvantă . Cu toate acestea, la pacienții cu grade tumorale mai mari, se recomandă o marjă distală mai largă ., Alți factori care ar putea duce la efectuarea unei APR și nu a unei proceduri de conservare a sfincterului sunt stadiul t mai înalt , sexul masculin cu un pelvis îngust , vârsta mai mare și funcția sfincterului preoperator afectată pentru a evita incontinența postoperatorie .în literatura de specialitate, există contradicții cu privire la impactul APR asupra rezultatului oncologic și a supraviețuirii . De remarcat, unii dintre factorii care favorizează APR asupra operațiilor de restaurare (de exemplu, stadiul T, vârsta și distanța până la punctul anal) sunt factori de risc independenți pentru rezultatul oncologic slab după APR ., În plus, rata dae a scăzut semnificativ în ultimele două decenii . Prin urmare, o comparație a APR față de CAA ar trebui să ia în considerare o astfel de selecție și tendință de timp părtinire.prin urmare, obiectivele investigației actuale bazate pe populație au fost de a defini mai întâi perioada optimă de studiu prin analiza tendinței în timp și apoi de a evalua impactul presupus al APR versus CAA asupra supraviețuirii în analizele neajustate și multivariabile de regresie proporțională a pericolului Cox., În cele din urmă, o ajustare optimă statistic pentru dezechilibrele caracteristicilor pacientului a fost efectuată prin potrivirea scorului de înclinație pentru a elabora în continuare impactul prognostic al APR.
2. Materiale și metode
2.1. Cohorta Definiție: Supraveghere, Epidemiologie, și Rezultate finale
Date de Supraveghere, Epidemiologie, și Rezultate finale (SEER) Program de Institutul National de Cancer din Statele Unite, care acoperă aproximativ 28% din cazurile de cancer în Statele Unite, au fost sursa a populației prezente pe bază de analiză ., Datele SEER au fost colectate și raportate utilizând elemente de date și coduri documentate de Asociația nord-americană a registrelor centrale de Cancer (NAACCR) . Site-ul de cancer primar și histologie au fost codificate în conformitate cu criteriile din a treia ediție a Clasificării Internaționale a bolilor pentru oncologie (ICD-o-3) . Pacienții cu cancer Rectal au fost identificați prin codul site-ului ICD-o-3 C20.9 și Codul de comportament 3 (Elementele NAACCR 522 și 523)., Pacienții diagnosticați la autopsie sau numai prin certificat de deces au fost excluse, precum și la pacienții fără confirmarea histologică a cancerului (NAACCR Elemente 490 și 2180) și pacienții cu apariția de o altă malignitate care precede cancerul rectal (NAACCR Element 380)., Analiza a fost în continuare limitată la pacienții cu adenocarcinom identificate de către ICD-O-3 histologie coduri 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, și 8263 (NAACCR Element 522), pacienții fără metastaze la distanță (NAACCR Element 790 din 1998 până în 2003 și Element de 3000 din 2004 până în 2011), și la pacienții fără intraoperator radiații (NAACCR Element 1360). Pentru analiza tendințelor, au fost incluși pacienți cu orice rezecție de cancer rectal (elementul NAACCR 1290, codurile 30 până la 80)., Pentru a analiza impactul APR privind prognosticul, cohorta a fost în continuare limitată la pacienții diagnosticați între 2005 și 2011 și în curs, fie APR sau cancer rectal rezecție cu conservarea sfincterului și CAA (NAACCR Element 1290, coduri 50 și 40). Pacienții supuși cancer rectal rezecție cu anastomoză colorectală nu au fost incluse în analiza de supraviețuire pentru că ei s-au amestecat cu pacienții în curs de rezecție completă fără excizia mezorectului și la pacienții tratați cu Hartmann procedura (NAACCR Element 1290, cod 30).
2. 2., Analiza statistică
analizele statistice au fost efectuate utilizând software-ul statistic R (https://www.r-project.org/). O valoare bilaterală < 0, 05 a fost considerată semnificativă statistic. Datele continue sunt exprimate ca mediani (interval interquartil). Statisticile Chi-square și testele Mann-Whitney au fost folosite pentru a compara proporțiile și variabilele continue. În analiza de regresie, toate valorile au fost calculate prin teste de probabilitate-raport. Au fost estimate intervale de încredere de tip Wald.,
pentru a analiza tendința de timp a ratei APR, testele de regresie logistică și Davis au fost aplicate pentru a testa punctele în timp la care a avut loc o schimbare semnificativă a ratei APR. Analiza de regresie Joinpoint a fost aplicată pentru a defini cel mai bun punct de potrivire pentru o schimbare a tendinței de timp a ratei APR. Tendințele din cele două segmente definite de joinpoint au fost caracterizate de modificarea procentuală anuală . Pentru analiza sensibilității, tendința de timp a fost evaluată în cele din urmă prin analiza regresiei LOESS .,
După compararea pacienților cu APR si CAA în analiza descriptivă, APR a fost apreciată ca un factor de prognostic pentru general și cancer specifice de supraviețuire Kaplan-Meier de analiză și în analizele de regresie Cox, cu și fără riscul de ajustare pentru stadiul tumorii în funcție de Comitetul Mixt Americane de Cancer (AJCC, ediția a 6-a) pentru a recuperat ganglionii limfatici regionali, clasificare, anul de diagnostic, vârstă, gen, etnie și statut marital (risc set)., Modelul complet de regresie Cox a fost elucidat în continuare printr-o procedură de selecție variabilă înapoi din modelul complet bazat pe criteriul de Informare al lui Akaike. Ipoteza proporțională de pericol a fost testată de reziduurile Schoenfeld scalate și prin inspecția parcelelor raportului de risc (HR). Ulterior, predictorii DAE din setul de risc au fost evaluați în regresia logistică multivariabilă pentru a evalua părtinirea privind DAE. Mai mult, o analiză a scorului de înclinație a fost efectuată ca o metodă statistică superioară și mai rafinată pentru a se ajusta pentru toate variabilele potențiale de confuzie de bază din setul de risc ., Potrivirea scorului de înclinație a fost efectuată ca potrivire exactă. În această procedură, fiecare pacient supus APR a fost potrivit pentru toate posibile pacienții supuși CAA cu exact aceleași valori pe toate covariabilele, formând subclase, astfel încât în fiecare subclasă ambele grupuri au avut exact același covariate valorile după atribuirea de ponderi pentru fiecare individ. Pacienții supuși APR care nu au avut o contrapartidă printre pacienții supuși CAA și invers au fost excluși din această analiză., În cele din urmă, supraviețuirea generală și specifică cancerului la pacienții supuși APR a fost evaluată într-o analiză de regresie Cox utilizând greutățile obținute prin analiza scorului de propensitate corespunzător.
3. Rezultate
3.1. Analiza tendințelor
analiza tendințelor sa bazat pe 36.488 de pacienți care au suferit rezecția adenocarcinomului rectal nemetastatic. Rata APR a scăzut semnificativ de la 31,8% în 1998 la 19,2% în 2011 (). Analizând în continuare această tendință (Figura 1), analiza de regresie joinpoint a identificat o modificare notabilă a ratei APR la trimestrul 4 al anului 2004 ()., Intervalul de încredere de 95% pentru această pauză în tendința de timp a fost estimat a fi între trimestrul 4 al anului 2002 și trimestrul 3 al anului 2006. Nu au existat dovezi pentru modificări relevante suplimentare ale tendinței (). Din trimestrul 1 din anul 1998 până în trimestrul 4 al anului 2004, a observat o rată de APRILIE a scăzut de la 30.4% la 21,6%, corespunzătoare unui anuale la sută schimbare de -7.1% (IÎ 95%: -9.1% la -5.2%, ). Ulterior, rata APR a scăzut în continuare la 18.8% la trimestrul 4 al anului 2011 (), dar într-o măsură mult mai mică. Modificarea procentuală anuală după 2004 a fost de -2, 0% (IÎ 95%: -3, 6% până la -0, 3%)., O regresie LOESS a fost efectuată pentru analiza sensibilității și a confirmat o scădere mai mică după 2004 (Figura 1).
3.2. Caracteristicile pacientului pentru rezecția Abdominoperineală
analiza comparativă a rezultatelor oncologice după APR versus CAA a fost limitată la pacienții diagnosticați după 2004 pentru a minimiza o tendință potențială de timp, lăsând 4.700 de pacienți eligibili pentru această parte a analizei., Dintre aceștia, 3898 de pacienți (82,9%) au suferit APR și 802 (17,1%) au suferit rezecție rectală cu CAA. Tabelul 1 rezumă caracteristicile pacientului pentru ambele grupuri. Pacienții cu APR au avut stadii mai avansate de cancer, mai puțin ganglioni limfatici regionali recuperați, clasificare mai avansată și mai multe aplicații de radioterapie, au fost semnificativ mai în vârstă, au fost mai puțin frecvent afro-americani și au fost mai puțin căsătoriți.
3. 3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
3.4., Ajustarea pentru caracteristicile pacientului cu potrivirea Scorului de înclinație
pentru a corobora în continuare părtinirea pentru APR în caracteristicile pacientului și influența sa potențială asupra supraviețuirii, a fost efectuată analiza regresiei logistice cu ajustarea multivariabilă (Tabelul 3). Pacienții supuși APR au avut stadii mai avansate de cancer și mai multe tratamente de radioterapie, au fost semnificativ mai în vârstă, au fost mai puțin frecvent afro-americani și au fost mai puțin căsătoriți.
4., Discuție și concluzii
studiul de față este, după cunoștințele noastre, prima analiză SEER care aplică potrivirea scorului de înclinație pentru a determina relevanța prognostică a APR versus CAA. Pe baza cohortei evaluate de pacienți cu cancer rectal nemetastatic, studiul actual a evidențiat următoarele două rezultate centrale.în primul rând, rata APR a scăzut de la 31,8% în 1998 la 19,2% în 2011, cu o schimbare semnificativă a acestei tendințe la sfârșitul anului 2004., În al doilea rând, APR a fost asociat cu un dezavantaj semnificativ de supraviețuire în analiza univariată și după ajustarea multivariabilă convențională. Această constatare a fost în contrast cu lipsa de influență a APR asupra supraviețuirii atunci când se ajustează optim prin potrivirea exactă a scorului de înclinație. În consecință, asocierea dintre DAE și supraviețuirea mai slabă observată în analiza convențională nu se datorează DAE în sine, ci cauzată de caracteristicile pacientului foarte părtinitoare.,scăderea ratei APR confirmă cercetările anterioare care au indicat o scădere cu 23% a rezecțiilor rectale nerestorative între 2005 și 2010 în regiunile acoperite de Registrul SEER . În Anglia, analiza bazei de date administrative naționale între 1996 și 2004 a demonstrat că rata dae a scăzut semnificativ de la 29% la 21% . Pe lângă tendința de scădere a DAE, ratele de DAE variază foarte mult în literatura de specialitate. În analiza lor retrospectivă a datelor de descărcare de gestiune din 21 de state din SUA din 2002 până în 2004, Ricciardi și colab. documentat o rată APR de 50%.,schimbarea tendinței în 2004 observată în prezenta investigație ar putea fi explicată prin creșterea implementării chimioradioterapiei preoperatorii la acel moment. În 2004, Sauer și colab. a demonstrat un control local mai bun și o rată scăzută a DAE la pacienții cu preoperatorie comparativ cu chimioradioterapia postoperatorie ., Un alt motiv pentru schimbarea tendință în 2004 ar putea fi crescut de utilizarea de rețele fazate bobina RMN , care s-a dovedit a fi o mai precisă tehnică de diagnostic în predicția pozitivă circumferențiale de rezecție marjă și infiltrarea sfincterului și ar putea, astfel, am redus la minimum potențialul overtreatment de APR. În plus, utilizarea mai răspândită a dispozitivelor de capsare ar fi putut contribui la scăderea ratei APR . Inevitabil, pentru o parte din pacienți, adică cei cu tumori infiltrate de sfincter, APR este încă singurul tratament curativ., În viitor, aplicarea preoperatorie, terapie directionate pentru cancerul rectal nemetastatic ar putea reduce în continuare rata de aproape stagnante .riscul de mortalitate pentru APR comparativ cu CAA a fost analizat exclusiv la pacienții diagnosticați după 2005, o perioadă de timp cu doar modificări moderate ale ratei APR. Astfel, tendința de timp a fost redusă la minimum. În această analiză, APR a fost asociată cu un risc semnificativ crescut de mortalitate, care a fost de aproximativ 60% după analiza univariată și de aproximativ 38% după ajustarea multivariabilă convențională., În schimb, după potrivirea exactă a scorului de înclinație, nu a fost observat un risc crescut de mortalitate după APR. Pentru a elabora această discrepanță, au fost luate în considerare caracteristicile pacientului și ale tumorii.de notat, analiza multivariabilă convențională nu se poate ajusta pe deplin pentru confounders; de exemplu, nu poate lua în considerare efectul combinat al doi confounders (de exemplu, vârsta și sexul). În plus, nu pot fi excluse efecte precum colinearitatea., În schimb, potrivirea exactă a scorului de înclinație ponderată care a fost aplicată în studiul de față este o metodă statistică modernă și superioară de construire a două grupuri identice, simulând astfel randomizarea și împiedicând părtinirea selecției . A existat o tendință semnificativă statistic și relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce privește caracteristicile pacientului și ale tumorii între grupurile APR și CAA care au favorizat puternic CAA împotriva APR. Factorii de risc independenți pentru un rezultat oncologic slab după APR au apărut mai frecvent în grupul APR., Pacienții supuși APR au fost mai în vârstă, au avut stadii mai avansate de cancer și au avut mai puține ganglioni limfatici regionali recuperați. Riscul de mortalitate după APR versus CAA a scăzut cu un grad mai mare de ajustare și a fost zero atunci când s-a efectuat o ajustare optimă prin potrivirea exactă a scorului de propensitate. Prin urmare, asocierea dintre DAE și supraviețuirea generală mai gravă și cea specifică cancerului nu este cauzată de DAE în sine, ci reflectă mai degrabă caracteristicile dezavantajoase ale pacientului și ale tumorii.,relația dintre nivelul de ajustare pentru pacient și caracteristicile tumorale și rezultatul oncologic explică unele dintre constatările contradictorii din literatura de specialitate . O analiză bazată pe SEER din 1998 până în 2007 a constatat un risc crescut de mortalitate cu 35% pentru APR după regresia Cox convențională ajustată multivariabil . O analiză bazată pe populația suedeză din 1995 până în 2003 și două analize unice de centru din 1989 până în 2002 și din 1990 până în 2006 nu au găsit un astfel de impact negativ ., În schimb, într-o analiză cumulată a cinci studii europene între 1987 și 2003 publicate de den Dulk et al., Dae a fost asociată cu o rată mai mare a unei marje circumferențiale pozitive și a recurențelor locale, precum și cu scăderea supraviețuirii, deși probabilitatea de a fi supusă dae a fost inclusă în analiza multivariabilă . O altă investigație a datelor din auditul Colorectal chirurgical olandez efectuat între 2010 și 2011 de același grup de cercetare nu a găsit o rată crescută a marjei circumferențiale pozitive după APR .,introducerea recentă a unei tehnici operative mai radicale ar putea explica potențiala îmbunătățire a rezultatelor oncologice după APR. În 2005, Marr și coautorii au arătat că în standardul APR specimenul are un diametru mai mic la locul tumorii comparativ cu rezecția anterioară cu excizia mezorectală totală (TME). Consecințele unui diametru mai mic au fost o distanță mediană mai mică de la tumoare la marja de rezecție circumferențială (CRM) și mai multe specimene pozitive CRM . La începutul secolului 21, Holm și colab., a început să efectueze APR mai extinse, oprind disecția abdominală deasupra începutului levatorilor și disecând mai radical de dedesubt pentru a elimina complet acești mușchi . West și colab. a demonstrat în 2010 că această abordare APR cilindrică sau extralevatoare a condus la rate reduse de CRM pozitiv și perforații intraoperatorii . Revizuirile sistematice recente și meta-analizele au arătat semnificativ mai puține recurențe locale după procedura mai extinsă ., Datele privind efectul asupra supraviețuirii sunt încă rare; unele studii arată o îmbunătățire, în timp ce analizele mai mici nu au dat rezultate oncologice semnificativ mai bune în comparație cu DAE standard . Adaptarea parțială sau completă a acestei noi forme de DAE în ultimii ani, la care nu se face referire în majoritatea studiilor, ar putea adăuga rezultate contradictorii în ceea ce privește rezultatul oncologic.
dorim să recunoaștem limitările prezentei investigații., În primul rând, datele corespunzătoare înălțimii tumorii, terapiei adjuvante, comorbidităților, calității TME și implicării CRM nu sunt disponibile în registrul SEER. Prin urmare, măsura în care acești parametri ar fi putut influența prognosticul rămâne neclară. Deși am efectuat ajustarea riscului pentru confounders cunoscuți, părtinirea potențială datorată confuziei necunoscute nu poate fi exclusă. În plus, supraviețuirea nu este singurul rezultat oncologic în îngrijirea pacienților cu cancer., Continența, funcția genitourinară și criteriul superior al calității vieții sunt esențiale pentru a decide ce tip de operație să efectueze. Din păcate, baza de date SEER nu oferă date despre calitatea vieții. Conform unei meta-analize Cochrane recente, concluzii fiabile privind calitatea vieții după APR versus CAA nu au fost posibile până în prezent . În plus, datele despre morbiditatea postoperatorie după APR și CAA sunt rare, cu unele dovezi pentru o rată similară după ambele proceduri .,
principalul punct forte al prezentei investigații provine din Marea Putere asociată cu dimensiunea mare a eșantionului. Deoarece studiile randomizate controlate care compară direct rezultatele după APR și CAA lipsesc și sunt dificil de realizat din motive etice, prezenta analiză este probabil cel mai potrivit proiect de studiu.
5. Concluzie
în rezumat, ancheta actuală bazată pe populație pe pacienți cu cancer rectal nemetastatic oferă dovezi că APR în sine nu este asociată cu o supraviețuire generală mai gravă sau specifică cancerului., APR se realizează în prezența unor factori de prognostic săraci, cum ar fi vârsta și stadiul tumorii. Prin urmare, supraviețuirea generală și specifică cancerului nu ar trebui să fie o problemă atunci când se decide dacă se efectuează APR.
interese concurente
autorii declară că nu au interese concurente.
contribuțiile autorilor
Rene Warschkow și Sabrina M. Ebinger au contribuit în mod egal la această lucrare.