H&O de Ce este atât de important să avem noi tratamente pentru pacienții cu metastaze cerebrale în melanom?melanomul HT este foarte curabil atunci când se prezintă în stadiile incipiente, chiar dacă s-a răspândit la ganglionii limfatici locali. Ea devine mult mai dificil de tratat atunci când metastazează., Riscul de dezvoltare a metastazelor cerebrale este extrem de ridicat în melanom; acestea sunt mai susceptibile de a apărea în melanom decât în orice altă malignitate solidă comună. Între 30% și 40% dintre pacienții cu diagnostic de melanom metastatic au metastaze cerebrale la momentul diagnosticului și până la 80% dintre pacienții cu melanom metastatic au metastaze cerebrale la momentul decesului. când tumorile încep să crească în creier, ele pot provoca umflarea și presiunea care afectează funcția neurologică., Se pot dezvolta dureri de cap, amorțeală, slăbiciune sau dificultăți de vorbire sau înghițire—simptome similare cu cele ale unui accident vascular cerebral. Simptomele sunt destul de debilitante și afectează în mod semnificativ starea de performanță a oamenilor. Dacă nu sunt tratați corespunzător, pacienții cu melanom și metastaze cerebrale au o supraviețuire mediană de doar 4 până la 5 luni.
H& O care este tratamentul standard pentru pacienții care au melanom cu metastaze cerebrale? standardul obișnuit de îngrijire pentru acești pacienți este tratamentul local (chirurgie sau radiații) urmat de terapia sistemică., Chirurgia este de obicei cea mai bună alegere pentru metastazele mari, simptomatice, în special cele care prezintă hemoragie intratumorală. Radiochirurgia stereotactică (SRS) este o formă extrem de eficientă de radioterapie care oferă un control semnificativ al metastazelor cerebrale. Principalul dezavantaj al SRS este că funcționează numai pentru leziunile care sunt vizate; nu ajută la leziunile din altă parte a creierului sau la cele din afara creierului. Marea majoritate a pacienților care prezintă metastaze cerebrale-aproximativ 90%—au boală atât în interiorul cât și în afara creierului., Ca urmare, majoritatea primesc, de asemenea, tratament sistemic constând în imunoterapie, terapie vizată, alți agenți sau o combinație. radiația întregului creier este uneori utilizată pentru pacienții cu metastaze cerebrale într-un efort de a oferi paliație, chiar dacă produce declin cognitiv. Cu toate acestea, un studiu Australian recent realizat de Hong și colegii săi, publicat în Journal of Clinical Oncology în 2019, a constatat că radiația întregului creier nu produce beneficii clinice în ceea ce privește controlul intracranian îndepărtat, supraviețuirea sau păstrarea stării de performanță., Aceste date, care au fost prezentate și la reuniunea anuală din 2019 a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), au confirmat ceea ce mulți dintre noi au crezut de mult timp.
H& O ce abordări experimentale se utilizează la pacienții cu metastaze cerebrale?majoritatea studiilor clinice cu melanom efectuate în ultimii 10 ani au exclus în mod specific pacienții cu metastaze cerebrale, cu excepția cazului în care aceștia au primit anterior intervenții chirurgicale sau radiații și au avut boală stabilă timp de cel puțin 4 săptămâni., În ultimii ani, cu toate acestea, câteva studii au fost concepute pentru a examina în mod specific pacienții cu metastaze cerebrale.mai multe studii au analizat utilizarea terapiei țintite cu un singur medicament, cum ar fi inhibitorul BRAF dabrafenib (Tafinlar, Novartis) sau vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). S-a demonstrat că aceste medicamente micșorează metastazele cerebrale la aproximativ 40% dintre pacienți, deși nu s-a demonstrat că îmbunătățesc supraviețuirea fără progresie după 4 luni. Combinarea acestor agenți este și mai eficientă., COMBI-MB (Studiu pentru a Evalua Tratamentul de Dabrafenib Plus Trametinib la pacienții Cu Mutație BRAF-Pozitiv Melanom Care Are Metastaze la Creier) au arătat că o combinație de dabrafenib și trametinib (Mekinist, Novartis) a fost capabil de a contracta afecțiuni intracraniene în 58% din pacienții cu BRAF V600E–pozitiv, asimptomatice melanom, metastaze cerebrale, fără precedent locale creierul terapie, și un Eastern Cooperative Oncology Group status de performanță de 0 sau 1. Acest lucru este destul de impresionant numai pentru tratamentul medicamentos, fără radiații., O constatare interesantă a fost că supraviețuirea fără progresie în rândul pacienților cu boală în creier a fost jumătate (aproximativ 5 luni) din ceea ce suntem obișnuiți să vedem în rândul pacienților cu boală în afara creierului (aproximativ 10 luni). Acest lucru a fost îngrijorător, deoarece vrem să putem face o treabă la fel de bună într-o parte și în alta a țării. o altă abordare care este studiată este imunoterapia., Studiile au descoperit că tratamentul cu un singur agent cu ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck) sau nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) este sigur pentru creier, ceea ce înseamnă că nu provoacă umflarea crescută a creierului sau toxicitate majoră neașteptată. Rata de răspuns intracranian în studiile cu aceste medicamente a fost de aproximativ 20%. Studiul nivolumab, realizat de Long și colegii săi, a inclus un grup de pacienți care au primit nivolumab plus ipilimumab, iar acești pacienți au avut o rată de răspuns intracranian de 46%., În toate cazurile, pacienții care au răspuns au avut tendința de a avea un răspuns foarte durabil.,
În șah-Mat 204 (pentru Investigație clinică Imuno-terapie Studiu pentru a Evalua Siguranța și Eficacitatea la Pacienții Cu Melanom, Care s-A Răspândit la Creier, Tratate Cu Nivolumab în Combinație Cu Ipilimumab, Urmat de Nivolumab de la Sine), un studiu de fază 2 combinație imunoterapie cu nivolumab plus ipilimumab care l-am publicat în New England Journal of Medicine, în 2018, ne-am găsit un 57% rata de intracraniene răspuns și aceeași rată de extracraniene răspuns printre 94 de pacienți cu melanom metastatic, după o perioadă mediană de urmărire de 14 luni. Aceste răspunsuri au fost, de asemenea, durabile., Această cercetare indică faptul că imunoterapia combinată este cel mai bun tratament sistemic pe care îl avem acum pentru pacienții cu metastaze cerebrale.
H& O ce face ca răspunsul intracranian să fie mult mai bun cu imunoterapia combinată decât cu imunoterapia cu un singur agent?
HT că este ceva suntem încă de lucru pentru a înțelege. Este posibil ca combinația să permită generarea mai multor celule T, care la rândul lor sunt capabile să pătrundă bariera hemato-encefalică.,
H& O sunt anumiți pacienți cu metastaze cerebrale mai susceptibile de a beneficia de imunoterapie?
HT am constatat că pacienții cu boli cerebrale asimptomatice sunt cei care fac cel mai bine cu imunoterapia. Pacienții ale căror tumori exprimă moartea programată ligand 1 (PD-L1) par să aibă un răspuns ușor mai bun, dar orice diferență este mică. O constatare importantă pe care am văzut-o în studiul nostru este că pacienții nu au răspuns la imunoterapie dacă erau pe corticosteroizi la momentul inițierii terapiei., Într-o urmărire ulterioară a studiului nostru pe care l-am prezentat la reuniunea anuală ASCO din 2019, doar 1 din 11 pacienți care erau pe corticosteroizi au răspuns la imunoterapie. Știm că corticosteroizii suprimă sistemul imunitar, astfel încât efectele lor sunt în contradicție cu cele ale imunoterapiei, dar speram că combinația dintre nivolumab și ipilimumab ar fi suficient de puternică pentru a depăși această problemă. Din păcate, acest lucru s-a dovedit a nu fi cazul.
H& O care este rolul potențial al combinării imunoterapiei cu radiațiile sau SRS pentru metastazele cerebrale?,
HT acesta este un domeniu de investigație foarte activ. Cred că aceste combinații au potențialul de a oferi o mulțime de valoare. Toate dovezile sugerează că combinarea tratamentului sistemic cu radiațiile este o idee bună. Ceea ce nu știm este momentul optim și secvența. Ar trebui să începem cu imunoterapie și apoi să adăugăm radiații, sau ar trebui să începem cu radiații și apoi să adăugăm imunoterapie? Unele dovezi retrospective sugerează că administrarea imunoterapiei are mai mult sens, dar încă așteptăm câteva date prospective., Am înțeles că un grup lucrează la această întrebare, dar rezultatele nu vor fi disponibile în curând.
H& o există un risc de necroză prin radiații sau alte efecte secundare unice cu aceste tratamente?unele dovezi din studiile retrospective sugerează că ratele de necroză a radiațiilor sunt ușor mai mari cu combinații de imunoterapie decât fără, dar aceste date sunt foarte contradictorii. Grupul meu a publicat date care nu arată un risc crescut, în timp ce alte grupuri au găsit contrariul., Deci, aș spune că este o întrebare fără răspuns cu imunoterapie. O creștere a necrozei prin radiații nu pare a fi o problemă cu terapia vizată.nu am văzut alte efecte secundare unice cu imunoterapie sau terapie țintită plus radiații, cum ar fi toxicitatea neurologică crescută. Știm că edemul cerebral poate apărea cu imunoterapie și am fost îngrijorați că vom vedea o rată foarte mare a acestui lucru în studiul nostru combinat, dar rata a ajuns să fie mai mică de 5%, iar edemul cerebral a fost foarte ușor de gestionat cu corticosteroizi., Un punct important este faptul că tratarea pacienților cu corticosteroizi nu pare să diminueze eficacitatea imunoterapiei dacă corticosteroizii sunt utilizați mai târziu în tratament, pentru a aborda toxicitatea. Corticosteroizii par să afecteze rezultatele numai dacă sunt prezenți la momentul inițierii imunoterapiei.
H& o Cum selectați cel mai bun tratament pentru pacienții cu metastaze cerebrale și mutații BRAF?
HT încă mai cred că imunoterapia duală este cea mai bună opțiune pentru acei pacienți., Dacă boala progresează după această abordare, puteți reveni la terapia vizată ca tratament de linia a doua, deoarece efectele sunt mai puțin durabile decât cele cu imunoterapie. De asemenea, de remarcat, acum efectuăm studii cu tripleți constând în imunoterapie plus terapie vizată., La 2019-a reuniune anuală a Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO), Elizabeth Burton din grupul nostru de la MD Anderson a raportat pe un studiu de fază 2 studiu numit TRIDeNT (Un Studiu de Fază II a TRIplet Combinație de Dabrafenib, Nivolumab, și Trametinib la Pacienții Cu Melanom Metastatic), in care am folosit o combinație de nivolumab, dabrafenib, și trametinib la 26 de pacienți BRAF-mutant, inoperabil, metastatic melanom. Am constatat că, cu această combinație, pacienții care au avut metastaze cerebrale au făcut la fel de bine ca și pacienții care nu au făcut-o., Credem că tripletele ar putea fi o opțiune foarte bună pentru acei pacienți.
H & o ați văzut vreodată un efect abscopal cu radiații către creier?
HT-am văzut un cuplu de pacienți care au avut 1 sau 2 leziuni în creier și au fost pe imunoterapie, și atunci când au suferit iradiere creier am văzut extracraniene boala răspunde—acest lucru este similar cu un abscopal efect. Nu este ceva care apare adesea și nu putem planifica să se întâmple, dar suntem fericiți când o vedem.
H& O ce studii suplimentare sunt în curs sau planificate?,
HT chiar acum, urmăm mai multe linii de investigație. În primul rând, încercăm să menținem eficacitatea observată cu nivolumab și ipilimumab, reducând în același timp toxicitatea; o abordare este utilizarea unor doze mai mici. Chiar acum, studiem o combinație cu doze mai mici de ipilimumab cu pembrolizumab.în al doilea rând, studiem combinații de terapie țintită și imunoterapie, așa cum tocmai am menționat cu TRIDeNT. Una dintre celelalte combinații noi studiem este nivolumab, encorafenib (Braftovi, Matrice BioPharma), și binimetinib (Mektovi, Matrice BioPharma).,în al treilea rând, ne uităm la noi combinații de terapie vizate. Un studiu care sunt deosebit de încântată este POLARIS studiu (O Deschis, Randomizat, Multicentric Proces de Encorafenib + Binimetinib Evaluarea unei doze Standard și o Mare doză Terapeutică la Pacienții Cu BRAFV600-Mutant Melanom, Metastaze Cerebrale) de encorafenib și binimetinib. Acești agenți sunt similari cu dabrafenib și trametinib, dar sunt mai bine tolerați, așa că am dori să vedem dacă pomparea dozei va fi utilă la pacienții cu metastaze cerebrale., în al patrulea rând, suntem încă de lucru pentru a identifica cele mai bune opțiuni pentru pacienții care sunt simptomatice și pentru cei care sunt pe corticosteroizi. în ceea ce privește studiile de fază 3, speranța mea este că companiile farmaceutice și investigatorii vor începe să includă pacienții cu metastaze cerebrale în față, în loc să efectueze studii separate de fază 2 și 3 pentru ei. Toate dovezile pe care le-am văzut au fost foarte convingătoare că este sigur să tratăm pacienții cu metastaze cerebrale și pot face la fel de bine ca și pacienții care nu au metastaze cerebrale.,
H & o este ceva ce doriți să adăugați?
HT există încă multe progrese pentru această populație. Suntem în prezent într-un loc în care încercăm doar să confirmăm că lucrurile care funcționează în afara creierului funcționează și în creier. Unul dintre obiectivele noastre pentru viitor este să fim mult mai deliberați cu privire la direcționarea a ceea ce este unic despre creier, mai degrabă decât să arătăm că putem traduce beneficiul extracranian al diferitelor combinații în creier., Vrem să dezvoltăm studii care sunt concepute special pentru a viza micromediul tumorii specifice creierului și căile potențial specifice creierului.de asemenea, va oferim servicii de curatenie si curatenie in Bucuresti si Ilfov.
Lecturi
ClinicalTrials.gov. O deschis, randomizat, multicentric proces de encorafenib + binimetinib evaluarea unei doze standard și o mare doză terapeutică la pacienții cu BRAFV600-mutant melanom, metastaze cerebrale (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identificator: NCT03911869., Accesat 21 Noiembrie 2019. Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K și colab. Adjuvant radioterapia întregului creier în comparație cu observarea după tratamentul local al metastazelor cerebrale melanom: un studiu multicentric, randomizat de fază III. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.Long GV, Atkinson V, Lo S și colab. Combinația nivolumab și ipilimumab sau nivolumab în monoterapie în metastazele cerebrale melanomice: un studiu multicentric randomizat de fază 2. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.