1987 begann Manfred während der Tarifverhandlungen mit der Major League Baseball (MLB) zu arbeiten. Während des MLB-Streiks 1994-95 diente er als externer Berater für die Eigentümer. Er trat 1998 Vollzeit bei MLB ein und fungierte als Executive Vice President of Economics and League Affairs. Manfred verhandelte MLBs ersten Drogentestvertrag mit der Major League Baseball Players Association (MLBPA) im Jahr 2002 und vertrat MLB in Verhandlungen mit der MLBPA bei der Bildung neuer Tarifverträge in den Jahren 2002, 2006 und 2011., Im Jahr 2013 leitete Manfred die Untersuchung des Biogenese-Skandals bei MLB.
Manfred Beim Major League Baseball All-Star Game 2015
Am Ende der Saison 2013 beförderte Baseballkommissar Bud Selig Manfred zum Chief Operating Officer von MLB. Die Stelle war seit dem Rücktritt von Bob DuPuy im Jahr 2010 vakant. Nach der Ankündigung von Seligs Rücktritt, der nach der Saison 2014 wirksam wurde, wurde Manfred Finalist, um ihm als Kommissar zu folgen.,August 2014 wählten die MLB-Eigentümer Manfred zum Nachfolger von Selig und besiegten den Vorsitzenden der Boston Red Sox, Tom Werner, und den geschäftsführenden Vizepräsidenten der MLB, Tim Brosnan. Manfred hat sein Amt am 25. Januar 2015 angetreten. Er erklärte, dass seine Hauptziele als Kommissar die Öffentlichkeitsarbeit der Jugend, die Einbeziehung von Technologie, die Beschleunigung des Spieltempos, die Stärkung der Spielerbeziehungen und die Schaffung eines einheitlicheren Geschäftsbetriebs waren.,
Als Kommissar führte Manfred vor Beginn der Saison 2015 Regeln ein, um das Tempo des Spiels zu regeln, einschließlich des Verbleibs von Battern in der Box des Batters und der Installation von Zeituhren, um die Zeit rund um Werbepausen zu begrenzen. Vor der Saison 2018 führte Manfred weitere Regeländerungen ein, um das Spieltempo zu beeinflussen, einschließlich der Verkürzung der Zeit in Werbepausen und der Begrenzung der Spielerbesuche auf dem Pitcher ‚ s Mound. Er hat sich auch für Expansions-Franchise-Unternehmen ausgesprochen und Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal und Vancouver als mögliche Standorte für neue Teams aufgelistet.,November 2018 verlängerten die Eigentümer Manfred ‚ s Vertrag bis zur Saison 2024.