Abstract
Hintergrund. Die abdominoperineale Resektion (APR) wurde mit einer Beeinträchtigung des Überlebens bei nicht metastasiertem Rektumkarzinom in Verbindung gebracht. Es ist unklar, ob dieses nachteilige Ergebnis auf den chirurgischen Eingriff selbst zurückzuführen ist oder eine Folge tumorbedingter Merkmale ist. Studiendesign. Die Patienten wurden aus der Überwachungs -, Epidemiologie-und Endergebnisdatenbank identifiziert., Die Auswirkungen der APR im Vergleich zu coloanal Anastomose (CAA) auf das überleben wurde anhand von Cox-Regressions-und propensity-score-matching. Suchergebnisse. Bei 36.488 Patienten mit Rektumkarzinomresektion sank die APR-Rate von 31,8% im Jahr 1998 auf 19,2% im Jahr 2011, mit einer signifikanten Trendänderung im Jahr 2004 bei 21,6% (). Um eine mögliche Zeit-Trend-Verzerrung zu minimieren, war die Überlebensanalyse auf Patienten beschränkt, die nach 2004 diagnostiziert wurden. APR war assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Krebs-Mortalität nach der unbereinigten Analyse (HR = 1.61, 95% CI: 1.28–2.03, ) und multivariabler Anpassung (HR = 1.39, 95% CI: 1.10–1.76, )., Nach optimaler Anpassung der stark voreingenommenen Patientenmerkmale durch Anpassung des Neigungs-Scores wurde APR nicht als Risikofaktor für die krebsspezifische Mortalität identifiziert (HR = 0, 85, 95% CI: 0, 56-1, 29 ). Rückschlüsse. Die aktuelle Neigungs-Score-angepasste Analyse liefert Hinweise darauf, dass schlechtere onkologische Ergebnisse bei Patienten, die sich einer APR unterziehen, im Vergleich zu CAA durch unterschiedliche Patientenmerkmale und nicht durch den chirurgischen Eingriff selbst verursacht werden.
1., Einführung
Die abdominoperineale Resektion (APR) gilt seit langem als Standard für die kurative Behandlung von distalem Rektumkarzinom. In letzter Zeit wurde dieses Dogma zunehmend in Frage gestellt . Neben der Tatsache, dass APR das Glück des Schließmuskels durch die Schaffung einer permanenten Kolostomie definiert , wurde es auch mit einem gestörten onkologischen Ergebnis und Überleben im Vergleich zu restaurativen Operationen in Verbindung gebracht, selbst wenn es bei distalem Rektumkarzinom mit koloanaler Anastomose (CAA) durchgeführt wurde .,
Die Entscheidungsfindung für die Sphinkterkonservierung versus Sphinkterresektion hängt mit zahlreichen tumor – und patientenbezogenen Merkmalen zusammen. Ob ein nachteiliges Ergebnis auf einen oder eine Kombination dieser Faktoren oder auf den chirurgischen Eingriff von APR selbst zurückzuführen ist, ist umstritten . Ein prominenter Faktor ist der Abstand eines Tumors zu den analen Schließmuskeln. Da früher ein breiter distaler Rand als von besonderer Bedeutung angesehen wurde, konnten Tumore, die weniger als 5 cm vom Analrand entfernt waren, nur von Ärzten operiert werden., Da sich dann herausstellte, dass lokales Rezidiv und Gesamtüberleben nicht begrenzt beeinträchtigt waren, wurde der empfohlene distale Resektionsspielraum schrittweise von 5 cm auf 1 cm und in speziellen Fällen von Tumoren, die nach einer neoadjuvanten Chemoradiotherapie abgebaut wurden, sogar auf 0,5 cm reduziert . Bei Patienten mit höheren Tumorgraden wird jedoch ein breiterer distaler Rand empfohlen ., Andere Faktoren , die zur Durchführung eines APR und nicht zu einem schließmuskelerhaltenden Verfahren führen können , sind das höhere T-Stadium , das männliche Geschlecht mit einem schmalen Becken, ein höheres Alter und eine beeinträchtigte präoperative Schließmuskelfunktion, um postoperative Inkontinenz zu vermeiden .
In der Literatur gibt es Widersprüche über die Auswirkungen von APR auf das onkologische Ergebnis und Überleben . Bemerkenswert ist, dass einige der Faktoren, die APR gegenüber restaurativen Operationen begünstigen (z. B. T-Stadium, Alter und Entfernung zum Analrand), unabhängige Risikofaktoren für ein schlechtes onkologisches Ergebnis nach APR sind ., Darüber hinaus ist die APR-Rate in den letzten zwei Jahrzehnten erheblich gesunken . Daher sollte ein Vergleich von APR mit CAA eine solche Auswahl-und Zeittrendverzerrung berücksichtigen.
Daher bestand das Ziel der aktuellen populationsbasierten Untersuchung darin, zunächst den optimalen Untersuchungszeitraum durch Zeittrendanalyse zu definieren und dann die mutmaßlichen Auswirkungen von APR gegenüber CAA auf das Überleben in nicht angepassten und multivariablen Cox proportional Hazard Regressionsanalysen zu bewerten., Schließlich wurde eine statistisch optimale Anpassung für Ungleichgewichte in den Patientenmerkmalen durch Anpassung des Neigungs-Scores vorgenommen, um die prognostischen Auswirkungen von APR weiter auszuarbeiten.
2. Materialien und Methoden
2.1. Kohortendefinition: Überwachung, Epidemiologie und Endergebnisse
Daten aus dem Überwachungs -, Epidemiologie-und Endergebnisprogramm (SEER) des National Cancer Institute in den Vereinigten Staaten, das ungefähr 28% der Krebsfälle in den Vereinigten Staaten abdeckt, waren die Quelle der vorliegenden bevölkerungsbasierten Analyse ., Die SEHERDATEN wurden unter Verwendung von Datenelementen und Codes gesammelt und gemeldet, die von der North American Association of Central Cancer Registers (NAACCR) dokumentiert wurden . Primäre Krebsstelle und Histologie wurden nach den Kriterien in der dritten Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Krankheiten für die Onkologie (ICD-O-3) kodiert . Rektumkarzinompatienten wurden durch den ICD-O-3-Standortcode C20.9 und Verhaltenscode 3 identifiziert (NAACCR-Punkte 522 und 523)., Patienten, bei denen eine Autopsie oder nur eine Sterbeurkunde diagnostiziert wurde, wurden ausgeschlossen, ebenso Patienten ohne histologisch bestätigten Krebs (NAACCR-Punkte 490 und 2180) und Patienten mit dem Auftreten einer anderen Malignität vor Rektumkarzinom (NAACCR-Punkt 380)., Die Analyse wurde weiter auf Patienten mit Adenokarzinom beschränkt, die durch die ICD-O-3-Histologie identifiziert wurden. 8140, 8144, 8210, 8211, 8220, 8221, 8261, 8262, und 8263 (NAACCR Punkt 522), Patienten ohne Fernmetastasen (NAACCR Punkt 790 in 1998 zu 2003 und Punkt 3000 in 2004 zu 2011), und Patienten ohne intraoperative Strahlung (NAACCR Punkt 1360). Für die trend-Analyse, die Patienten mit einem Rektumkarzinom die Resektion einbezogen wurden (NAACCR-Item-1290, codes 30 bis 80)., Um die Auswirkungen von APR auf die Prognose zu analysieren, beschränkte sich die Kohorte weiter auf Patienten, bei denen zwischen 2005 und 2011 eine APR-oder Rektumkarzinomresektion mit Schließmuskelkonservierung und CAA diagnostiziert wurde (NAACCR-Punkt 1290, Codes 50 und 40). Patienten, die sich einer Rektumkarzinomresektion mit kolorektaler Anastomose unterziehen, wurden nicht in die Überlebensanalyse einbezogen, da sie mit Patienten gemischt wurden, die sich einer anterioren Resektion ohne vollständige mesorektale Exzision unterziehen, und Patienten, die mit Hartmanns Verfahren behandelt wurden (NAACCR-Punkt 1290, Code 30).
2.2., Statistische Analyse
Statistische Analysen wurden mit R statistical software durchgeführt (https://www.r-project.org/). Ein zweiseitiger Wert < 0.05 wurde als statistisch signifikant. Kontinuierliche Daten werden als Mediane (Interquartilbereich) ausgedrückt. Chi-Quadrat-Statistiken und Mann–Whitney-Tests wurden verwendet, um Proportionen und kontinuierliche Variablen zu vergleichen. In der Regressionsanalyse wurden alle Werte durch Likelihood-Ratio-Tests berechnet. Waldtyp-Konfidenzintervalle wurden geschätzt.,
Um den Zeittrend in der APR-Rate zu analysieren, wurden logistische Regressions-und Davis-Tests angewendet, um Zeitpunkte zu testen, zu denen eine signifikante Änderung der APR-Rate aufgetreten war. Die Joinpoint-Regressionsanalyse wurde angewendet, um den am besten geeigneten Punkt für eine Änderung des Zeittrends der APR-Rate zu definieren. Die Trends in den beiden vom Joinpoint definierten Segmenten waren durch die jährliche prozentuale Veränderung gekennzeichnet . Für die Sensitivitätsanalyse wurde der Zeittrend schließlich durch die LÖSS-Regressionsanalyse bewertet .,
Nach dem Vergleich von Patienten mit APR und CAA in der deskriptiven Analyse wurde APR als prognostischer Faktor für das gesamt-und krebsspezifische Überleben in der Kaplan-Meier-Analyse und in Cox-Regressionsanalysen mit und ohne Risikoanpassung für das Tumorstadium gemäß dem American Joint Committee on Cancer (AJCC, 6th Edition) für die regionalen Lymphknoten, Einstufung, Diagnosejahr, Alter, Geschlecht, Ethnizität und Familienstand (Risikoset) bewertet., Die vollständige Modell-Cox-Regression wurde durch ein rückwärtsgewandtes Variablenauswahlverfahren aus dem vollständigen Modell basierend auf dem Informationskriterium von Akaike weiter aufgeklärt. Die proportionale Gefahrenannahme wurde durch skalierte Schönfeld-Residuen und durch Inspektion der Gefahrenverhältnisdiagramme (HR) getestet . Danach wurden Prädiktoren für APR im Risikoset in multivariabler logistischer Regression bewertet, um die Verzerrung in Bezug auf APR zu bewerten. Darüber hinaus wurde eine Neigungs-Score-Analyse als überlegene und verfeinerte statistische Methode zur Anpassung an alle potenziellen Baseline-Confounding-Variablen im Risikoset durchgeführt ., Der Neigungs-Score-Matching wurde als exakte Übereinstimmung durchgeführt. Bei diesem Verfahren wurde jeder Patient, der sich einer APR unterzog, an alle möglichen Patienten, die sich einer CAA unterziehen, mit genau den gleichen Werten für alle Kovariaten angepasst, wobei Unterklassen gebildet wurden, so dass innerhalb jeder Unterklasse beide Gruppen genau die gleichen Kovariatenwerte hatten, nachdem jedem einzelnen Gewichte zugewiesen wurden. Patienten, die sich einer APR unterziehen, die kein Gegenstück zu den Patienten hatten, die sich einer CAA unterziehen und umgekehrt, wurden von dieser Analyse ausgeschlossen., Schließlich, Gesamt-und Krebs-spezifische überlebensrate bei Patienten, die sich APR eingeschätzt wurde in einer Cox-Regressionsanalyse unter Verwendung der GEWICHTE, die durch die matching propensity score analysis.
3. Ergebnisse
3.1. Trendanalyse
Die Trendanalyse basierte auf 36.488 Patienten, bei denen ein nichtmetastasiertes rektales Adenokarzinom resektiert wurde. Die APR-Rate sank deutlich von 31,8% im Jahr 1998 auf 19,2% im Jahr 2011 (). Die Joinpoint-Regressionsanalyse analysierte diesen Trend weiter (Abbildung 1) und identifizierte eine bemerkenswerte Veränderung der APR-Rate im 4.Quartal 2004 ()., Das 95% ige Konfidenzintervall für diese Unterbrechung des Zeittrends wurde zwischen dem 4.Quartal 2002 und dem 3. Quartal 2006 geschätzt. Es gab keine Hinweise auf weitere relevante Trendänderungen (). Vom 1. Quartal 1998 bis zum 4. Quartal 2004 sank die beobachtete APR-Rate von 30,4% auf 21,6%, was einer jährlichen prozentualen Veränderung von -7,1% entspricht(95% CI: -9,1% auf -5,2%). Danach ging die APR-Rate im 4. Quartal 2011 weiter auf 18,8% zurück (), jedoch in einem viel geringeren Ausmaß. Die jährliche prozentuale Veränderung nach 2004 betrug -2,0% (95% CI: -3,6% bis -0,3%)., Für die Sensitivitätsanalyse wurde eine LÖSS-Regression durchgeführt, die nach 2004 einen geringeren Rückgang bestätigte (Abbildung 1).
3.2. Patientenmerkmale für die abdominoperineale Resektion
Die vergleichende Analyse der onkologischen Ergebnisse nach APR gegenüber CAA war auf Patienten beschränkt, die nach 2004 diagnostiziert wurden, um eine potenzielle zeitliche Tendenz zu minimieren, sodass 4.700 Patienten für diesen Teil der Analyse in Frage kamen., Davon wurden 3,898 Patienten (82,9%) einer APR und 802 (17,1%) einer Rektalresektion mit CAA unterzogen. Tabelle 1 fasst die Patientenmerkmale für beide Gruppen zusammen. Patienten mit APR hatten fortgeschrittenere Krebsstadien, weniger regionale Lymphknoten, fortgeschrittenere Einstufung und mehr Anwendungen der Strahlentherapie, waren signifikant älter, waren seltener Afroamerikaner und waren seltener verheiratet.
3.3.,ction as a Prognostic Factor for Survival
(a)
(b)
(c)
(d)
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(b)
(c)
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3.4., Anpassung an Patientenmerkmale mit einem Tendensity Score Matching
Um die Verzerrung der APR in den Patienteneigenschaften und ihren potenziellen Einfluss auf das Überleben weiter zu bestätigen, wurde eine logistische Regressionsanalyse mit multivariabler Anpassung durchgeführt (Tabelle 3). Patienten, die sich einer APR unterziehen, hatten fortgeschrittenere Krebsstadien und mehr strahlentherapeutische Behandlungen, waren signifikant älter, waren seltener Afroamerikaner und waren seltener verheiratet.
4., Diskussion und Schlussfolgerungen
Der vorliegenden Studie ist es, zu den besten unseres Wissens, der erste SEHER Analyse Anwendung von propensity-score-matching zu bestimmen, die prognostische Relevanz APR versus CAA. Basierend auf der bewerteten Kohorte von nichtmetastasiertem Rektumkarzinom zeigte die aktuelle Studie die folgenden zwei zentralen Ergebnisse.
Zunächst ging die APR-Rate von 31,8% im Jahr 1998 auf 19,2% im Jahr 2011 zurück, wobei sich dieser Trend Ende 2004 deutlich veränderte., Zweitens war APR mit einem signifikanten Überlebensnachteil in der univariaten Analyse und nach konventioneller multivariabler Anpassung verbunden. Dieser Befund Stand im Gegensatz zu dem Mangel an Einfluss von Palonosetron auf das überleben als optimal einstellen, die durch eine genaue propensity score matching. Folglich ist der in der konventionellen Analyse beobachtete Zusammenhang zwischen APR und schlechterem Überleben nicht auf den APR selbst zurückzuführen, sondern auf stark voreingenommene Patientenmerkmale.,
Der Rückgang der APR-Rate bestätigt frühere Untersuchungen, die auf einen Rückgang der nichtrestorativen Rektalresektionen zwischen 2005 und 2010 um 23% in den vom Seherregister abgedeckten Regionen hindeuteten . In England ergab eine Analyse der nationalen Verwaltungsdatenbank zwischen 1996 und 2004, dass die APR-Rate von 29% auf 21% deutlich zurückging . Neben dem rückläufigen Trend des APR variieren die APR-Raten in der Literatur erheblich. In ihrer retrospektiven Analyse von Entlastungsdaten aus 21 Staaten in den USA von 2002 bis 2004 haben Ricciardi et al. dokumentiert eine APR-Rate von 50% .,
Die Trendänderung im Jahr 2004, die in der vorliegenden Untersuchung beobachtet wurde, könnte durch die zunehmende Implementierung der präoperativen Chemoradiotherapie zu diesem Zeitpunkt erklärt werden. Im Jahr 2004 Sauer et al. zeigte eine bessere lokale Kontrolle und eine verringerte APR-Rate bei Patienten mit präoperativer im Vergleich zur postoperativen Chemoradiotherapie ., Ein weiterer Grund für die Trendänderung im Jahr 2004 könnte der verstärkte Einsatz der Phased-Array-Coil-MRT sein, die sich als genauere Diagnosetechnik bei der Vorhersage eines positiven Umfangsresektionsspielraums und einer Schließmuskelinfiltration erwies und somit die potenzielle Überbehandlung durch APR minimiert haben könnte. Darüber hinaus könnte die häufigere Verwendung von Heftklammern zu der rückläufigen APR-Rate beigetragen haben . Zwangsläufig ist DIES für einen Teil der Patienten, dh für Patienten mit schließmuskelinfiltrierenden Tumoren, immer noch die einzige kurative Behandlung., In Zukunft könnte die Anwendung einer präoperativen, gezielten Therapie bei nichtmetastasiertem Rektumkarzinom die nahezu stagnierende Rate weiter reduzieren .
Das Mortalitätsrisiko für APR im Vergleich zu CAA wurde ausschließlich bei Patienten analysiert, die nach 2005 diagnostiziert wurden, einem Zeitraum mit nur moderaten Veränderungen der APR-Rate. Somit wurde die Zeit-Trend-Verzerrung minimiert. In dieser Analyse war APR mit einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden, das nach univariater Analyse etwa 60% und nach konventioneller multivariabler Anpassung etwa 38% betrug., Im Gegensatz dazu wurde nach der exakten Anpassung des Neigungs-Scores nach APR kein erhöhtes Mortalitätsrisiko beobachtet. Um diese Diskrepanz auszuarbeiten, wurden Patienten – und Tumormerkmale berücksichtigt.
Beachten Sie, dass sich die konventionelle multivariable Analyse nicht vollständig auf Verwechsler einstellen kann; Zum Beispiel kann sie die kombinierte Wirkung zweier Verwechsler (z. B. Alter und Geschlecht) nicht berücksichtigen. Darüber hinaus können Effekte wie Kollinearität nicht ausgeschlossen werden., Im Gegensatz dazu ist die genaue gewichtete Neigungs-Score-Übereinstimmung, die in der vorliegenden Studie angewendet wurde, eine moderne, überlegene statistische Methode zum Aufbau von zwei identischen Gruppen, wodurch Randomisierung simuliert und Selektionsverzerrungen ausgeschlossen werden . Es gab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verzerrung der Patienten-und Tumormerkmale zwischen der APR-und der CAA-Gruppe, die CAA gegenüber APR stark begünstigten. Unabhängige Risikofaktoren für ein schlechtes onkologisches Ergebnis nach APR traten häufiger in der APR-Gruppe auf., Patienten, die sich einer APR unterziehen, waren älter, hatten fortgeschrittenere Krebsstadien und hatten weniger regionale Lymphknoten. Das Mortalitätsrisiko nach APR gegenüber CAA nahm mit einem höheren Anpassungsgrad ab und war Null, wenn eine optimale Anpassung durch exakte Anpassung des Neigungs-Scores durchgeführt wurde. Daher wird der Zusammenhang zwischen APR und schlechterem Gesamt-und krebsspezifischem Überleben nicht durch APR selbst verursacht, sondern spiegelt nachteilige Patienten-und Tumormerkmale wider.,
Die Beziehung zwischen dem Grad der Anpassung an Patienten-und Tumoreigenschaften und dem onkologischen Ergebnis erklärt einige der widersprüchlichen Ergebnisse in der Literatur . Eine SEHER-basierte Analyse von 1998 bis 2007 ergab ein um 35% erhöhtes Mortalitätsrisiko für APR nach konventioneller multivariabler Cox-Regression. Eine schwedische bevölkerungsbasierte Analyse von 1995 bis 2003 und zwei Einzelzentrumsanalysen von 1989 bis 2002 und von 1990 bis 2006 fanden keine solchen negativen Auswirkungen ., Im Gegensatz dazu in einer gepoolten Analyse von fünf europäischen Studien zwischen 1987 und 2003 veröffentlicht von den Dulk et al., APR war assoziiert mit einer höheren rate der positiv umlaufende Rand und die lokalen Rezidive sowie verringerte überleben, obwohl die Wahrscheinlichkeit, dass sich APR-wurde in die multivariable Analyse . Eine weitere Untersuchung der Daten im niederländischen chirurgischen kolorektalen Audit, das zwischen 2010 und 2011 von derselben Forschungsgruppe durchgeführt wurde, ergab nach APR keine erhöhte positive Umfangsrate .,
Die jüngste Einführung einer radikaleren operativen Technik könnte eine mögliche Verbesserung des onkologischen Ergebnisses nach APR erklären. Im Jahr 2005 zeigten Marr und Mitautoren, dass die Probe im Standardverfahren an der Stelle des Tumors einen kleineren Durchmesser hat als die vordere Resektion mit totaler mesorektaler Exzision (TME). Die Folgen eines kleineren Durchmessers waren ein geringerer Medianabstand vom Tumor zum Umfangsresektionsrand (CRM) und mehr CRM-positive Proben . Jahrhunderts, Holm et al., begann, umfangreichere Übungen durchzuführen, stoppte die abdominale Dissektion über dem Beginn der Levatoren und sezierte radikaler von unten, um diese Muskeln vollständig zu entfernen . West et al. im Jahr 2010 wurde nachgewiesen, dass dieser zylindrische oder extralevatorische Ansatz zu reduzierten Raten positiver CRM-und intraoperativer Perforationen führte . Jüngste systematische Überprüfungen und Metaanalysen zeigten deutlich weniger lokale Rezidive nach dem umfangreicheren Verfahren ., Daten über die Auswirkungen auf das Überleben sind noch knapp; Einige Studien zeigen eine Verbesserung, während kleinere Analysen im Vergleich zu Standard-APR keine signifikant besseren onkologischen Ergebnisse erbracht haben . Die teilweise oder vollständige Anpassung dieser neuen APR-Form in den letzten Jahren, auf die in den meisten Studien nicht Bezug genommen wird, könnte zu den widersprüchlichen Ergebnissen in Bezug auf das onkologische Ergebnis beitragen.
Wir möchten die Grenzen der vorliegenden Untersuchung anerkennen., Erstens sind Daten, die der Tumorhöhe, der adjuvanten Therapie, den Komorbiditäten, der Qualität der TME und der CRM-Beteiligung entsprechen, im SEHERREGISTER nicht verfügbar. Daher bleibt unklar, inwieweit diese Parameter die Prognose beeinflusst haben könnten. Obwohl wir eine Risikoanpassung für bekannte Verwechsler durchgeführt haben, kann eine mögliche Verzerrung aufgrund unbekannter Verwechslungen nicht ausgeschlossen werden. Darüber hinaus ist das Überleben nicht das einzige onkologische Ergebnis in der Krebspatientenversorgung., Kontinenz, Urogenitalfunktion und das übergeordnete Kriterium der Lebensqualität sind für die Entscheidung, welche Art von Operation durchgeführt werden soll, unerlässlich. Leider liefert die SEHER-Datenbank keine Daten zur Lebensqualität. Laut einer aktuellen Cochrane-Metaanalyse waren bisher keine verlässlichen Rückschlüsse auf die Lebensqualität nach APR gegenüber CAA möglich . Darüber hinaus sind Daten über die postoperative Morbidität nach APR und CAA spärlich, mit einigen Beweisen für eine ähnliche Rate nach beiden Verfahren .,
Die Hauptstärke der vorliegenden Untersuchung beruht auf der großen Kraft, die mit ihrer großen Stichprobengröße verbunden ist. Da randomisierte kontrollierte Studien, bei denen die Ergebnisse direkt nach APR und CAA verglichen werden, fehlen und aus ethischen Gründen schwierig durchzuführen sind, ist die vorliegende Analyse wahrscheinlich das am besten geeignete Studiendesign.
5. Schlussfolgerung
Zusammenfassend liefert die vorliegende populationsbasierte Untersuchung an nichtmetastasiertem Rektumkarzinom Hinweise darauf, dass APR selbst nicht mit einem schlechteren gesamt-oder krebsspezifischen Überleben verbunden ist., APR wird bei schlechten prognostischen Faktoren wie Alter und Tumorstadium durchgeführt. Daher sollte das gesamt-und krebsspezifische Überleben kein Problem sein, wenn entschieden wird, ob APR durchgeführt werden soll.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass Sie keine konkurrierenden Interessen haben.
Beiträge der Autoren
Rene Warschkow und Sabrina M. Ebinger trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit.