US Pharm. 2019;44(4):HS-9-HS-12.
ZUSAMMENFASSUNG: Clostridium difficile ist ein Erreger, von dem bekannt ist, dass er Durchfall und Kolitis verursacht. Wenn es nicht richtig behandelt wird, kann es erneut auftreten und zu lebensbedrohlichen Zuständen wie toxischem Megakolon und Multiorganversagen führen. Die 2018 veröffentlichten Leitlinienaktualisierungen spiegeln bemerkenswerte Änderungen in der Behandlung der C Difficile-Infektion (CDI) wider. Metronidazol wird nicht mehr als Erstlinientherapie für Erwachsene empfohlen; Orales Vancomycin und Fidaxomicin werden jetzt empfohlen., Aktuelle Richtlinien empfehlen eine fäkale Mikrobiota-Transplantation bei Patienten mit multiplen CDI-Rezidiven, bei denen die Antibiotikabehandlung versagt hat. Es wurde gezeigt, dass die Beteiligung von Apothekern an Antibiotika-Stewardship-Programmen die CDI-Raten im Krankenhaus signifikant senkt.
Clostridium difficile, auch als C difficile bekannt, ist ein grampositives, sporenbildendes Bakterium, von dem bekannt ist, dass es Durchfall und Kolitis verursacht. Schwere Fälle können zu Sepsis, pseudomembranöser Kolitis, toxischem Megakolon und Multiorganversagen führen., Die CDC schätzt, dass jedes Jahr eine halbe Million Menschen von C Difficile betroffen sind und 20% der Betroffenen erneut infiziert werden können.1 Es wird berichtet, dass 1 von 11 Personen über 65 Jahren innerhalb eines Monats nach der Diagnose an einer gesundheitsassoziierten C Difficile-Infektion (CDI) starb.1 Risikofaktoren für C difficile sind Antibiotikakonsum, Alter älter als 65 Jahre, kürzliche Krankenhausaufenthalte, ein geschwächtes Immunsystem und frühere CDI oder bekannte Exposition.1-3
C difficile sporen sind verteilt über die fäkal-oral route, hand-zu-hand kontakt, und luft umwelt dispersion in krankenhäuser., Die Symptome einer CDI entwickeln sich normalerweise kurz nach der Anwendung von Antibiotika, wobei das Risiko bis zu 90 Tage anhält.2 Das höchste CDI-Risiko tritt während und im ersten Monat nach Antibiotikaexposition auf. Der erweiterte Einsatz von Antibiotika und die Verwendung mehrerer Antibiotika erhöhen das CDI-Risiko weiter. Chemotherapie, gastrointestinale Chirurgie und die Verwendung von säureunterdrückenden Medikamenten wie Protonenpumpenhemmern oder Histamin-2-Blockern sind ebenfalls Risikofaktoren.,2,4
Zu den Symptomen von CDI gehören Durchfall mit losem, wässrigem Stuhl oder häufiger Stuhlgang für mehrere Tage; Fieber; Magenspannen oder Schmerzen; Appetitlosigkeit; und Übelkeit. Verwendung von Makrolid-Antibiotika, einschließlich Clindamycin, Cephalosporine der dritten und vierten Generation, Penicilline, Fluorchinolone und Carbapeneme sind häufig mit CDI assoziiert. Die Verwendung von Antibiotika unterdrückt die normale Darmmikrobiota und lässt C difficile gedeihen.4
C difficile produziert zwei Toxine, die Colitis verursachen können: Enterotoxin (Toxin A) und Zytotoxin (Toxin B). Toxin A ist stärker., Die Toxine lösen Neutrophile aus und verursachen Entzündungen der Schleimhautschleimhaut, Zellnekrose und erhöhte Peristaltik und Kapillarpermeabilität, was zu Durchfall und Kolitis führt. Der nordamerikanische Pulsfeldgelelektrophorese Typ 1 (NAP 1) – Stamm von C Difficile wurde mit schweren Ausbrüchen in Nordamerika und Europa in Verbindung gebracht. Es wird berichtet, dass NAP 1 binäres Toxin, 16-mal mehr Toxin A und 23-mal mehr Toxin B als andere Stämme produziert.5
Diagnose von CDI
Patienten mit drei oder mehr ungeformten, ungeklärten und neu auftretenden Stuhlgängen innerhalb von 24 Stunden sollten auf CDI getestet werden.,4 C difficile kann durch den Nachweis von Toxin A und/oder Toxin B in einer Stuhlprobe diagnostiziert werden. Ein Stuhltoxintest sollte als Teil eines mehrstufigen Algorithmus mit Glutamatdehydrogenase (GDH) plus Toxin verwendet werden; GDH plus Toxin, Schiedsverfahren durch Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAAT); oder NAAT plus Toxin, anstatt NAAT allein. Enzymimmunoassay (EIA) wird auch verwendet, um Toxin A oder Toxin B nachzuweisen.EIAs sind vorteilhaft, weil sie eine schnelle Bearbeitungszeit haben. GDH erkennt schnell das Vorhandensein von C difficile in Stuhlproben, hat jedoch nicht die Fähigkeit, die Produktion von Toxinen nachzuweisen., Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) – tests für toxin A oder toxin B auch bieten schnelle Reaktionszeit und hohe Spezifität.4,5
Behandlung
Im Februar 2018 veröffentlichten die Infectious Diseases Society of America (IDSA) und die Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) ein Update in den Richtlinien der klinischen Praxis für CDI bei Erwachsenen und Kindern, das neue Empfehlungen enthielt.4 Die größte Änderung gegenüber der vorherigen Richtlinie betrifft die Erstbehandlung von CDI.
Metronidazol wird nicht mehr als Erstlinientherapie für Erwachsene empfohlen., Orales Vancomycin und Fidaxomicin werden jetzt als First-Line-Optionen für nicht schwere und schwere Anfangsepisoden von CDI unterstützt. Diese Änderung ergibt sich aus dem Nachweis, dass eine der beiden Optionen eine Lösung der Symptome und eine nachhaltige Lösung einen Monat nach der Behandlung gewährleistet. Metronidazol wird nur für nicht anhaltende Anfangsepisoden empfohlen, wenn Patienten Vancomycin oder Fidaxomicin nicht erhalten oder nicht mit ihm behandelt werden können. Wiederholte oder verlängerte Behandlungszyklen sollten aufgrund des Risikos einer Neurotoxizität vermieden werden., Patienten mit fulminanter CDI sollten Vancomycin 500 mg 4 mal pro Tag in Kombination mit IV Metronidazol erhalten. Bei wiederkehrender CDI sollte Metronidazol nicht angewendet werden. Wenn Metronidazol zur Erstbehandlung angewendet wurde, sollten die Patienten Vancomycin oral erhalten. Wenn Vancomycin als Erstbehandlung verwendet wurde, kann Vancomycin erneut verabreicht werden, jedoch als konisches und gepulstes Regime, oder Fidaxomicin kann verwendet werden.
Bei zweiten oder nachfolgenden Rezidiven können Patienten mit oralem Vancomycin, Fidaxomicin oder einer Fäkaltransplantation behandelt werden., Die Richtlinie empfiehlt weder, die CDI-Behandlung über den empfohlenen Behandlungsverlauf hinaus zu verlängern, noch empfiehlt sie einen empirischen Neustart der CDI-Behandlung für einen Patienten, der eine fortgesetzte Antibiotikatherapie benötigt. TABELLE 1 enthält die Behandlungsempfehlungen aus den aktualisierten Leitlinien für 2018.4
Vancomycin
Vancomycin ist ein Glykopeptid, das die bakterielle Zellwandsynthese hemmt, indem es die Glykopeptidpolymerisation durch Bindung an den d-Alanyl-d-Alanin-Anteil des Zellwandvorläufers blockiert., Vancomycin wird oral zur Behandlung von CDI verabreicht und minimal systemisch resorbiert, um höhere Konzentrationen im Dickdarm zu erreichen. Nebenwirkungen von oralem Vancomycin sind Bauchschmerzen, Dysgeusie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Blähungen und periphere Ödeme.6,7
Fidaxomicin
Fidaxomicin (Dificid)ist ein Makrolid-antibakterielles Medikament, das in vitro bakterizid gegen C difficile ist und die RNA-Synthese durch RNA-Polymerasen hemmt. Es ist für Erwachsene ab 18 Jahren zur Behandlung von C difficile–assoziiertem Durchfall indiziert., Um arzneimittelresistente Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten, sollte Fidaxomicin nur zur Behandlung von Infektionen angewendet werden, bei denen der Verdacht besteht, dass sie durch C difficile verursacht werden. Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg oral zweimal täglich für 10 Tage mit oder ohne Nahrung.
Die FDA-Zulassung basierte auf zwei randomisierten doppelblinden Noninferority-Studien, in denen Fidaxomicin mit Vancomycin verglichen wurde. Die primären Ergebnisse waren die klinische Ansprechrate am Ende der Therapie, basierend auf einer Verbesserung von Durchfall oder anderen Symptomen und einem anhaltenden klinischen Ansprechen 25 Tage nach Behandlungsende., Beide Endpunkte wurden erreicht, um zu zeigen, dass Fidaxomicin Vancomycin nicht unterlegen ist. Berichtete Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Magen-Darm-Blutungen, Anämie und Neutropenie.8,9
Rifaximin
Rifaximin hemmt die bakterielle RNA-Synthese durch Bindung an die bakterielle DNA-abhängige RNA-polymerase. Rifaximin wird in den Richtlinien als ergänzendes Behandlungsschema nach Vancomycin für Patienten mit rezidivierender CDI empfohlen. Es wird nicht absorbiert und hat daher
minimale systemische Wirkungen, aber es gibt Bedenken hinsichtlich einer möglichen Resistenz bei der Anwendung von Rifaximin., Berichtete häufige Nebenwirkungen sind Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit.4,6,10
Metronidazol
Metronidazol ist ein Nitroimidazol, das mit DNA interagiert, um einen Verlust der helikalen DNA-Struktur und des Strangbruchs zu verursachen, was zu einer Hemmung der Proteinsynthese und des Zelltodes in anfälligen Organismen führt. Orales Metronidazol ist 100% bioverfügbar. Es gibt jedoch eine geringe Konzentration von Medikamenten an der Infektionsstelle aufgrund der systemischen Resorption, von der angenommen wird, dass sie bei mittelschweren und schweren CDI-Fällen zu einer verminderten Wirksamkeit beiträgt., Berichtete Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, metallischer Geschmack, Schwindel und Bauchschmerzen.6,11
Fäkale Mikrobiota-Transplantation
Die aktuellen Richtlinien empfehlen eine fäkale Mikrobiota-Transplantation bei Patienten mit multiplen CDI-Rezidiven, bei denen die Antibiotikabehandlung fehlgeschlagen ist. Der Gastrointestinaltrakt wird auf über 160 Bakterienarten geschätzt, wobei die Mehrheit im Dickdarm lebt. Da Antibiotika das Wachstum normaler Darmbakterien unterdrücken, können sich Krankheitserreger wie C difficile vermehren., Butyrat ist eine kurzkettige Fettsäure (SCFA), die von Bakterien produziert wird, die dazu neigen, in der Nahrung erschöpft zu sein. SCFA ist wichtig für die Energieproduktion, die Immunfunktion und das normale mikrobielle Wachstum des Darms. Rezidivierende CDI reduziert auch Bacteroidetes und Firmicutes, die dominante Darmflora sind. Die Reimplantation dieser Bakterienstämme durch Fäkaltransplantation von gesunden Individuen kann die normale Darmbiodiversität wiederherstellen. Es wird berichtet, dass die mittleren Heilungsraten für rezidivierende CDI bei Fäkaltransplantation 91% bis 96% betragen., In der Literatur wurde über eine Vielzahl von Verabreichungswegen berichtet, darunter nasogastrische Verabreichung, rektaler Einlauf, koloskopische Verabreichung und orale Präparate von gefrorenen fäkalen mikrobiellen Transplantationskapseln.2,4
Zusatztherapie
Bezlotoxumab (Zinplava), ein humaner monoklonaler Antikörper, der an C difficile toxin B B bindet, wurde im Oktober 2016 zugelassen. Es ist angezeigt, das Wiederauftreten von CDI bei Patienten ab 18 Jahren zu reduzieren, die eine antibakterielle medikamentöse Behandlung für CDI erhalten und ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten von CDI haben., Dieses Medikament wurde kürzlich nach Abschluss der aktualisierten Richtlinien genehmigt und wird daher in zukünftige Aktualisierungen der Richtlinien aufgenommen.12-14
Bezlotoxumab ist nicht zur Behandlung von CDI indiziert, da es sich nicht um ein antibakterielles Arzneimittel handelt und nur in Verbindung mit einer antibakteriellen Arzneimittelbehandlung angewendet werden sollte. Bezlotuxumab hemmt die Bindung von Toxin B und verhindert dessen Auswirkungen auf Säugetierzellen. Es bindet nicht an C difficile toxin A. Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg als intravenöse infusion über 60 Minuten.,13
Die FDA-Zulassung basierte auf zwei Phase-3-Studien, PHASE I und II. Beide Studien umfassten mehr als 1,000 Patienten in mehreren Ländern und wurden sowohl im Krankenhaus als auch ambulant durchgeführt. Das primäre Ergebnis wurde über 12 Wochen nach der Verabreichung des Studienarzneimittels ausgewertet. In beiden Fällen I und II war das CDI-Rezidiv bei Bezlotoxumab niedriger als bei Placebo in Patientengruppen mit früheren CDI-Episoden, einer Infektion mit dem BI/NAP1 / 027-Stamm, schwerer CDI im Alter von 65 Jahren und älter und einer beeinträchtigten Immunität. Nebenwirkungen waren Übelkeit, Pyrexie und Kopfschmerzen., Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (CHF) trat bei 12, 7% der mit Bezlotoxumab behandelten Patienten eine Herzinsuffizienz auf, verglichen mit 4, 8% in der Placebogruppe. Bezlotoxumab-behandelte Patienten hatten auch eine höhere Mortalitätsrate im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten. Daher sollte Bezlotoxumab bei Patienten mit CHF in der Vorgeschichte für die Anwendung reserviert werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.,12-14
Rolle des Apothekers
Einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von CDI ist der Einsatz von Antibiotika, sodass Apotheker eine wichtige Rolle bei der Minimierung des Patientenrisikos durch antimikrobielle Betreuung spielen können. Die sofortige Einleitung und Verabreichung von Antibiotika hat die Morbidität nachweislich verringert. Es wird jedoch geschätzt, dass 20% bis 50% aller in US-Krankenhäusern verschriebenen Antibiotika unnötig oder unangemessen sind. Unangemessener Antibiotikaeinsatz trägt nicht nur zur Antibiotikaresistenz bei, sondern erhöht auch das Potenzial für unerwünschte Ereignisse wie CDI bei Patienten., Die Beteiligung des Apothekers an Antibiotika-Stewardship-Programmen optimiert die Behandlung von Infektionen durch die Auswahl geeigneter Antibiotika und gegebenenfalls die Deeskalation der Therapie, und es wurde gezeigt, dass die CDI-Raten im Krankenhaus signifikant gesenkt werden.15
Apotheker können auch Patientenschulungen anbieten, um die Ausbreitung von CDI zu verhindern. Patienten sollten erzogen werden, ihre Hände jedes Mal, wenn sie das Badezimmer benutzen, und immer vor dem Essen mit Wasser und Seife zu waschen. Jeder, der sich um einen mit CDI infizierten Patienten kümmert, sollte Vorsichtsmaßnahmen treffen, z. B. Kleider und Handschuhe, um eine Ausbreitung zu verhindern., Zu Hause sollten alle Patienten mit Durchfall nach Möglichkeit ein separates Badezimmer benutzen. Oberflächen können mit einer Mischung aus Bleichmittel und Wasser gereinigt werden.16
Apotheker können auch anderen Gesundheitsdienstleistern bei der Implementierung einer geeigneten Therapie für diesen potenziell lebensbedrohlichen Erreger behilflich sein, wenn sie weiterhin über Behandlungsaktualisierungen wie die in den SHEA/IDSA 2018-Richtlinien informiert sind.