Bonaparte se sabía que se estaba preparando para una nueva guerra, y, dos días antes de que estallara, Nelson, en mayo de 1803, recibió el mando en el Mediterráneo, izando su bandera en la victoria. Una vez más debía bloquear Toulon, ahora con el objeto de evitar un encuentro entre los barcos franceses allí con los de Brest en el Atlántico y, después de que España declarara la guerra a Gran Bretaña, con los barcos españoles de Cartagena y Cádiz., Una fuerza combinada de ese tamaño bien podría permitir a Bonaparte invadir Inglaterra; y a principios de 1805, Napoleón, que el año anterior se había coronado emperador, ordenó que las flotas convergieran para este propósito. Los escuadrones franceses y españoles iban a romper el bloqueo británico; correr hacia las Indias Occidentales; y después de devastar las posesiones británicas y el comercio, regresar a través del Atlántico en una sola flota invencible para destruir a los británicos cerca de Ushant, una isla frente a Bretaña, y tomar el control del canal de La Mancha mientras era cruzado por un ejército invasor de 350.000.,
en Marzo, El Almirante Pierre Villeneuve, que iba a estar al mando general, salió de Toulon al amparo del mal tiempo y desapareció. Nelson partió en persecución. Villeneuve interrumpió su merodeo, pero su flota fue interceptada y dañada por un escuadrón Británico. Al no ganar el control del canal de la mancha, corrió hacia el sur hasta Cádiz.
Nelson entró en Gibraltar, hizo disposiciones para el bloqueo de Cádiz, y regresó a Inglaterra., Durante sus 25 días en casa, planeó la estrategia para el enfrentamiento con las flotas Franco-españolas que parecía inevitable; 34 barcos enemigos fueron bloqueados en Cádiz por números más pequeños bajo el Almirante Cuthbert Collingwood. Aunque Napoleón, abandonando el plan de una invasión a través del canal de La Mancha, comenzó a redesplegar el Gran Ejército, en Gran Bretaña el peligro de invasión parecía tan apremiante como siempre, y Nelson parecía la esperanza del país.
Cuando llegaron sus órdenes, Nelson el 15 de septiembre navegó en la victoria. Ahora estaba en el apogeo de sus poderes profesionales., Adorado por sus oficiales y marineros por igual, estaba seguro de que sus capitanes entendían su pensamiento táctico tan bien que se requeriría un mínimo de consulta. En su 47 cumpleaños cenó con 15 capitanes en su buque insignia y esbozó sus planes para llevar a cabo una «batalla pell-mell» en la que la artillería británica y el espíritu ofensivo serían decisivos. Planeaba avanzar sobre las flotas Franco-Españolas en dos divisiones para romper su línea y destruirlas poco a poco. Este fue el abandono final de las tácticas tradicionalmente rígidas de luchar en línea de batalla.,
Después de recibir las órdenes de Napoleón de romper el bloqueo, Villeneuve, el 20 de octubre, zarpó de Cádiz. Al amanecer del día siguiente, las flotas Franco-españolas fueron recortadas contra el amanecer frente al cabo de Trafalgar, y los británicos comenzaron a formar las dos divisiones en las que debían luchar, una dirigida por Nelson y la otra por Collingwood. Cuando las flotas opuestas se cerraron, Nelson hizo su famosa señal: «Inglaterra espera que cada hombre cumpla con su deber.,»La Batalla de Trafalgar se intensificó en torno a la victoria, y un francotirador francés, disparando desde el mástil del Redoblable, disparó a Nelson a través del hombro y el pecho. Fue llevado abajo hasta el cirujano, y pronto quedó claro que estaba muriendo. Cuando se le dijo que 15 naves enemigas habían sido tomadas, él respondió: «Eso está bien, pero yo había negociado por 20.»Thomas Hardy, su capitán de la bandera, se besó la frente en despedida y Nelson pronunció sus últimas palabras,» ahora estoy satisfecho. Gracias a Dios, he cumplido con mi deber.,»
aunque la victoria de Trafalgar finalmente hizo a Gran Bretaña a salvo de la invasión, fue, en ese momento, eclipsada por la noticia de la muerte de Nelson. Un país atormentado por el dolor le dio un funeral majestuoso en la Catedral de San Pablo, y su popularidad se registró en innumerables monumentos, calles y posadas que llevan su nombre y, finalmente, en la preservación en Portsmouth de la victoria. Emma Hamilton y su hija, sin embargo, fueron ignorados. Emma murió, casi indigente, en Calais nueve años más tarde., Horatia, mostrando la resistencia de su padre, se casó con un clérigo en Norfolk y se convirtió en la madre de una familia grande y robusta.