genetiikka masennus: onnistunut genome-wide association studies käyttöön uusia haasteita

viime GWAS onnistumisia tunnistaa yli 80 monistaa loci, seuraava aalto haasteita geneettinen tutkimus masennus tulevat esiin.

haaste 1., Priorisointi todennäköisesti syy-geenien toiminnallinen seuranta

tärkeä ominaisuus GWASs on, että tunnistaa variantteja vain lippu genomista alueita, joilla ei ole välttämättä tarjota suora linkki taustalla biologinen mechanisms21. Lisäksi, tunnistettu vaihtoehto ei välttämättä ole (suoraan) syy-fenotyyppi korot, mutta muut fenotyypit, jotka ovat vahvasti liittyvä fenotyyppi kohteita, kuten samanaikaisia olosuhteet ja väli piirteitä syy johtava väylä lopputulokseen., Lisäksi vaikutus kokoisia yksittäisiä geneettisiä variantteja ovat yleensä hyvin pieniä (vaikka tämä ei sulje pois, että vaikutus kokoja on tällä hetkellä tuntematon mikro-biologinen fenotyyppeihin korkeampi vedenjakaja voi olla suuri)22. Kaiken kaikkiaan lupaavimpien signaalien valinta ja niiden toiminnallisten seurausten selvittäminen ovat suuri haaste. Kun otetaan huomioon toiminnallisten tutkimusten kustannukset ja vaikeudet, todennäköisten syy-geenien priorisointi on erittäin tärkeää. Noin 80 + masennus loki tämä on valtava tehtävä., Tähän mennessä bioinformatiikan analyysit ovat olleet päästrategia.

– Hieno-kartoitus tunnistaa loci käytetään tyypillisesti ensimmäinen askel rajoittaa ”uskottavia SNPs”, jotka todennäköisesti ovat syy-variantti(s) vastuussa havaittu GWAS-signaaleja. Transetnisten erojen yhdistämisessä disekvilibriumia voidaan käyttää parantamaan sen resolutionia23. Kuitenkin, lukuun ottamatta LÄHENTYVÄT tutkimuksen toistuvasti masentunut Han-Kiinalaisten naisten, masennus GWASs ovat rajoittuneet yksilöt Euroopan syntyperä. Tämän vuoksi tarvitaan lisää GWASs-päästöjä muihin etnisiin ryhmiin hienokartoitustoimien tukemiseksi., Edelleen bioinformatiikka-post-GWAS seurata analyysit vipuvaikutus siitä, että on olemassa vain kaksi biologisia mekanismeja, jotka voivat selittää totta SNP–fenotyyppi yhdistykset: (1) SNP voi muuttaa aminohapon koodaus (eli nonsynonymous SNP) muuttaa proteiinin rakennetta ja mahdollisesti sen toiminta, vaihtoehtoisesti; (2) se voi käyttää sen fenotyypin vaikutus kautta vaikuttaa ilmaus geeni., Siksi, bioinformatiikka-post-GWAS putkistojen tarkistaa, onko GWAS-signaalien tulee olla korkea sidos epätasapainoon kanssa nonsynonymous SNPs sisällä lähellä geenejä ja käyttää julkisesti saatavilla ilmaisun Quantitative Trait Loci (eQTL) resurssit asianomaisten kudoksiin, kuten aivoihin (GTEx, Braineac) tai koko veren jos haluat tarkistaa, mikä SNPs tunnistettu loci liittyy myös geenin expression24.

Viime työkalut integroida todisteita GWAS kanssa eQTL tiedot sisällä Mendelin satunnaistaminen kehys, jonka tehtävä todennäköisesti syy geenien sisällä loci25,26,27., Mendelin satunnaistaminen lähestymistapa perustuu siihen, että DNA-sekvenssi on kiinteä, mikä tarkoittaa, että syy-yhteyden virta voi kulkea vain yhteen suuntaan, jolloin voidaan käyttää geneettisiä markkereita, kuten instrumenttimuuttujat. Gwasin tulon ja variant Discoveryn viimeaikaisen räjähdyksen myötä tätä yksinkertaista ideaa on sovellettu suureen vaikutukseen28. Sitä on käytetty erityisesti tutkimaan korreloivien fenotyyppien syy-yhteyttä ja geneettisten korrelaatioiden alkuperää (KS.myös haaste 4)., Sen avulla voidaan kuitenkin tutkia myös geenien syy-seuraussuhdetta tunnistetun geneettisen lokuksen sisällä kiinnostuksen25 fenotyypille.

Mendelian satunnaistaminen sen perusmuodossa on koottu Viikunaksi. 2 Jos altistuksen (esim.lihavuuden) ja lopputuloksen (esim. masennuksen) välistä syy-yhteyttä tutkitaan (kuvassa assosiaatio 1. 2) käyttäen geneettisiä variantteja tunnetaan vaikuttavat altistumiseen (lihavuus) (järjestö 2) kuten instrumenttimuuttujamenetelmää, arvioimalla yhdistyksen välillä geneettisiä variantteja ja tulos (masennus) (järjestö 3)27.,

Mendelin satunnaistaminen on kolme tärkeää oletuksia (ks. 3). Ensinnäkin geneettisillä muunnoksilla pitäisi olla vankka ja vahva suhde altistukseen (a). Toiseksi variantteihin ei saa liittyä tekijöitä, jotka sekoittavat altistumisen ja tuloksen välisen yhteyden (b)., Kolmanneksi altistuksen geneettiset merkkiaineet vaikuttavat lopputulokseen vain siten, että ne vaikuttavat altistukseen eivätkä minkään muun reitin (c) kautta. Vaikka jälkimmäinen kaksi oletukset ovat vaikea todistaa, monet Mendelin satunnaistaminen herkkyysanalyysit on viime aikoina kehitetty, jotka ovat vähemmän riippuvaisia näistä assumptions29.

Edelleen bioinformatiikka-analyysit voivat tutkia, onko geenien sisällä GWAS loci ovat ensisijaisesti ilmaistu tiettyjen kudosten tai rikastettu tiettyjen verkkojen ja polkuja, ja onko nämä geenit ovat tavoitteet olemassa olevien (esim. psykiatriset) medications22,30. Lopulta, yksiselitteinen todiste siitä, että taustalla mekanismeja on peräisin toiminnallinen tutkimuksissa, kuten yksi osoittaa rooli synapsien karsiminen varten C4A geeni schizophrenia31., Kehittää ja lisätä läpijuoksu joko solu-pohjainen tai eläinten malli määritykset tutkimaan monet GWAS loci toiminto on yksi tärkeimmistä haasteista lähitulevaisuudessa.

haaste 2. Löytää harvinaisia ja enemmän yhteistä variantteja

Koska suhde otoksen koko ja määrä osoittaa, loci, on odotettavissa, että suurempi otoskoko tunnistaa tiedostojen loci. Näihin kuuluvat yleiset variantit, joilla on (jopa) pieniä(er) vaikutuksia, ja todennäköisesti harvinaiset keskivaikean tai suuren vaikutuksen muunnokset, vaikka niiden osuutta masennuksessa ei tällä hetkellä tunneta.32, Esimerkiksi skitsofrenian lyhyt historia gwassissa tukee sitä odotusta, että suuremmilla näytekooilla voidaan löytää harvinaisia variantteja. Yleensä, osuus harvinaisia muunnelmia vahva vaikutus on yleensä suurempi early-onset, erittäin perinnöllisiä, vakavia (esim, hermoston häiriöt, kuten skitsofrenia) häiriöt ja vähemmän häiriöt, jotka ovat vähemmän periytyviä, vähemmän vakavia ja myöhemmin puhkeamista, kuten depression30. Mutta se ei sulje pois roolia harvinaisille variaatioille masennuksessa.,

tukea, että harvinaisia variantteja voi olla rooli masennus myös tulee suuri GWASs monimutkaisia piirteitä ulkopuolella psykiatrian, erityisesti ihmisen height33,34. Joitakin harvinaisia variantteja (pieniä alleeli taajuudet 0.8–2.1%) oli suuria vaikutuksia, syyllistämättä 2 cm korkeusero. Geenivarianttien selitetty varianssi on sekä vaikutuskoon että MAF: n yksinkertainen funktio. Sinänsä, huolimatta heidän paljon suurempi vaikutus koko, harvinaiset, korkeus-liittyvät geneettiset muunnokset kunkin selittää, keskimäärin samanlaisia määriä vaihtelu väestön tasolla yhtä yleisiä variantteja., Paljon pienempi vaikutus koko yhteisiä variantteja ”kompensoidaan” niiden paljon suurempi taajuus.

Onneksi kallista koko genomin tai exome sekvensointi voi olla tarpeen löytää harvinaisia variantteja, kuten suuri GWAS näytteen koot miljoonaa ihmistä tai enemmän, joista hyvin suuri sekvensoitiin vertailunäytteet tulee tarjota riittävä tarkkuus ja teho alhainen taajuusalue ja ovat nyt yhä feasible35,36., Lisäksi masennuksen ja muiden mielenterveyshäiriöiden voimakasta fenotyyppistä ja geneettistä korrelaatiota voidaan hyödyntää tehon parantamiseksi ja tunnistaa sekä muita yleisiä että uusia harvinaisia variantteja masennuksesta16.

haaste 3., Perustamisesta geneettinen arkkitehtuuri masennus

Aluksi, GWASs monimutkaisia piirteitä, toimiva, yksinkertainen common disease–common variant (CDCV) malli olettaa, että kohtalainen määrä (<100) geenin variantteja välitaajuus (MAF > 5%), ja pieni tai kohtalainen vaikutus (TAI > 1.5) osuus periytyvyys piirre. Tulokset viime GWAS tutkimukset monimutkaisia piirteitä, kuten korkeus, ovat osoittaneet, että tämä CDCV malli olla väärässä useimpien monimutkaisia traits37,38,39., periytyvyys on, koska suuri määrä harvinaisia variantteja, joilla on suhteellisen suuri- – vaikutukset (mukaan lukien kopioida useita vaihtoehtoja), (iii) laaja-mielessä periytyvyys malli, olettaen, että lisäksi lisäaineen vaikutukset yleisiä variantteja, periytyvyys johtuu harvinaisia variantteja, ei-lisäaine GxG (valta-asema, epistaasi) ja GxE vuorovaikutusta sekä epigeneettisiä vaikutuksia, ja (iv) omnigenic malli hypothesizing että geneettinen arkkitehtuuri monimutkaisia piirteitä on ominaista erittäin suuri määrä reuna, yleisempi geenit ja rajoitettu määrä ”core” geenit, oletetaan olevan enemmän sairaus specific37,40.,

Lisäksi vielä voidaan havaita satunnaisesti harvinaisia variantteja, äärettömän pieni malli voi tarjota hyvän lähentämisestä erittäin polygeeninen sairaus, kuten masennus. Koskien ei-lisäaine GxG ja GxE interaktio, ratkaisevia todisteita ei puutu kuin päivämäärä GWASs ei ole suunniteltu ja powered havaita GxG ja GxE vuorovaikutusta, eikä masennus tai muut mielenterveyden häiriöt tai korkeus. Viimeaikaiset tutkimukset eivät kyenneet osoittamaan määräävän markkina-aseman huomattavaa vaikutusta moniin monimutkaisiin liiketoimiin41., Aikaisemmat yritykset tutkimus GxE perusteella yksi ehdokas genes42,43, on nyt korvattu käyttö polygeenisiä riski tulokset (esim., refs. 44,45). joka voi tarjota enemmän lupaus havaitsemiseen GxE vuorovaikutus, vaikka polygeenisiä riski tulokset antaa vain yleinen mitta geneettinen alttius masennukseen, joka ei suoraan kerro taustalla olevista mekanismeista., Lisäksi, käyttö polygeenisiä riski tulokset laiminlyönnin mahdollisuus, että vaikutus GxE vuorovaikutus ei ole johdonmukainen eri geenejä tai reittejä; jotkut geneettiset reitit voi näyttää GxE vuorovaikutusta, mutta toiset eivät, tai vastakkaiseen suuntaan. Kuitenkin, se on todennäköistä, että nämä yhteisvaikutustutkimuksia ei lopulta onnistunut, koska, esimerkiksi, ”epäsuora” todisteita huomattavasta GxE vuorovaikutus persoonallisuuden piirteet ja ympäristön exposures46,47., Koskevat omnigenic malli, Wray ja kollegat ovat viime aikoina väittäneet, että vaikka intuitiivisesti houkutteleva, ei ole riittävästi empiiristä näyttöä olemassa sen arveltu core genes18.

riippumatta geneettisen arkkitehtuurin oikeasta mallista sen on varattava kunniallinen paikka ympäristövaikutuksille., Lisäksi edellä mainittujen interaktio, kaksi epidemiologiset havainnot tukevat merkittävää ympäristön osa etiologia masennus: Vaikka masennus voi olla kaikkialla, merkittävä kansallinen ja alueellinen levinneisyys olemassa3,48. Koska mittausprosessi on lopulta Subjektiivinen, näitä esiintyvyyseroja on vaikea tulkita. Pitkäaikaisten vaikeuksien (esim., ottaen huolta dementing kumppani, sitkeä työttömyys, uhri krooninen kiusaaminen), jonka lisäksi keskivaikea masennus riski stressaavaa elämää tapahtumia (esim, akuutti sairaus lapsi, anna alas ystävä)46,49,50,51. Jälkimmäisillä lyhyen aikavälin tekijöillä ajatellaan tyypillisesti olevan merkitystä masennuksen ajoituksessa, kun herkät yksilöt työntyvät diagnostisen kynnyksen yli. Vaikka tällaiset ympäristövaikutukset heijastavat osittain masennuksen geneettistä taustaa (ts.,, geenien ja ympäristön korrelaatio); ne ovat kuitenkin todennäköisesti ylimääräistä, lisäaine -, panos, sekä vuorovaikutus, geneettinen riski selittää masennus fenotyyppi.

haaste 4. Geneettinen pleiotropia ja purkautuminen syy-seuraussuhteet muihin piirteisiin

Pleiotropia on ilmiö, jossa geneettinen muunnos vaikuttaa kahteen tai useampaan fenotyyppiin52. Gwas-löydökset viittaavat myös huomattavaan geneettiseen päällekkäisyyteen, vaikka niiden laajuus oli ehkä yllättävä53., SNP: hen perustuvat masennuksen ja muiden mielenterveyshäiriöiden geneettiset korrelaatiot (rg) ovat perusteltuja.14 Pleiotropy ei koske psykiatrian ja on myös osoitettu, välillä masennus ja somaattiset conditions14,54,55.

Osa geneettiset korrelaatiot voivat johtua oire/diagnoosi päällekkäin, liitännäissairauksia tai voi jopa olla esine diagnostisia luokitteluvirheen. Se on hyödyllistä tehdä ero heterogeenisuudesta johtuen eri oire kuvioita, jotka kaikki täyttävät MDD: n diagnostiset kriteerit ja heterogeenisyys johtuu liitännäissairauksia muiden mielenterveyden häiriöt, yleinen ilmiö., Geneettiset korrelaatiot voivat myös heijastaa yhteistä syytä. Esimerkiksi, lähes kaikki mielenterveyden häiriöt liittyy herkkyys stressaavissa tilanteissa, minkä vuoksi yksilölliset erot arviointi ja selviytyä stressaavaa kokemuksia on vaikutusta vakavuus niiden ilmentymä. Tämä yhtäläisyys merkitsee, että geneettiset variantit, jotka vaikuttavat arviointiin ja selviytymistä voi kääntää ylös GWASs näitä mielenterveyden häiriöt, vaikka ne ovat parhaimmillaan kausaalisesti osallisena yleinen tapa, ei tiukasti osa erityinen häiriö on patofysiologia., Vedenjakaja malli, nämä yhteiset arviointi-selviytymis-tai executive-toimintaan liittyvät vaihtoehdot ovat luultavasti sijaitsee suhteellisen ylävirtaan, jossa monet confluences alavirtaan. Korkeampi hierarkkinen asema tekee” helpommaksi ” olla mukana useissa fenotyypeissä kuin muunnokset alajuoksulla.

ainutlaatuinen ominaisuus geneettinen vastakohtana klassinen epidemiologinen yhdistysten, joka auttaa purkautuu syy on, että sekoit tavista tekijöistä (tai kolmannen) muuttujia, jotka vaikuttavat sekä geneettiset markkerit ja tulos fenotyyppeihin ei ole olemassa (DNA on kiinteä)., Mendelin satunnaistaminen voidaan siten käyttää myös erottaa syitä korreloi piirteitä käyttäen geneettisiä markkereita erottamaan vaihtoehtoisia kausaalisia selityksiä, kuten käänteinen syy ja jaettu causes56. Yksi tärkeä edellytys tehokas Mendelin satunnaistaminen on saatavilla riittävä määrä geenejä, jotka liittyvät altistumiseen, koska niiden yhteisvaikutus määrittää vahvuus instrumenttimuuttujamenetelmää. Tämä tarkoittaa, että syy-yhteyden erottaminen masennuksen ja siihen liittyvien ominaisuuksien välillä Mendelin satunnaistamisen avulla on vasta äskettäin tullut mahdolliseksi., Jatkuva löytö geneettisiä variantteja masennukseen, on tärkeää parantaa niiden vahvuus, koska keskeinen muuttuja ja siten valtaa Mendelin satunnaistaminen analyysejä, jotta voitaisiin erottaa toisistaan vaihtoehtoisia kausaalisia reittejä, mikä tarjoaa tuoreita vihjeitä vanhoja kysymyksiä.

haaste 5. Sulkeminen ”periytyvyys kuilu”

Geneettisiä variantteja havaita GWAS yleensä selittää vain murto-osa koko perheen – tai twin-pohjainen periytyvyys. Tämä on tullut tunnetuksi puuttuvana heritabiliteettiongelmana tai heritabiliteettiongelmana gap41,57., Äskettäin käyttöön menetelmä mahdollistaa nyt myös laskennan SNP – tai siru-pohjainen periytyvyys (h2SNP), joka on osa fenotyyppinen varianssi yhdessä osuus kaikki vaihtoehdot standardi GWAS-siru. h2SNP antaa yläsidonnaisen arvion geneettisistä vaikutuksista, jotka (hyvin toimiva) GWAS58 voisi havaita. Loppuosa johtuu todennäköisesti harvinaisempaa ja rakenteellisia variantteja, jotka ovat viime aikoihin asti ole vanginneet säännöllisesti GWAS arrays35., Uusin PGC masennus GWAS arvioi tämä h2SNP klo ~9%, mikä on vain noin neljäsosa periytyvyys perustuvat kahden hengen ja perheen tutkimuksissa ~35%. Kuitenkin, mittauksen virhe ja heterogeenisyyden fenotyyppi määritelmä eri PGC ikäluokat voivat selittää osan erosta periytyvyys kuin LÄHENTYVÄT tutkimuksessa todettiin h2SNP välillä 20 ja 29% niiden kohortin huolellisesti arvioida naisten kanssa varhain alkanut toistuva masennus.,

Toinen osa periytyvyys kuilu voi johtua mahdollisesti liian twin periytyvyys arvioiden aiheuttama geeni on yhteinen (C) (tai jaettu) ympäristössä (GxC) interactions45. Eli geneettiset vaikutukset riippuvat ympäristötekijöiden jaettu kaksoset, jotka kasvavat samassa perheessä, mutta ei liity yksilöiden GWAS näytteitä. Tilastollisia malleja käytetään twin tutkimukset arvioida twin-pohjainen periytyvyys täysin attribuutti yhteinen vaikutus (GxC) geneettinen komponentti, mikä paisuttaa periytyvyys arviot ja vähentää osuutta yhteiseen ympäristöön., GXC: n selitys ”ratkaisee” paitsi (osan) heritabiliteettivajeen myös yhteisen ympäristön paradoksin. Tämä paradoksi viittaa näennäinen epäjohdonmukaisuus, että, toisin kuin epidemiologiset tutkimukset, tilastollisia malleja käytetään twin tutkimukset yleensä löytää tuskin mitään jaettu-ympäristön varianssi vaikka monet (distal) ympäristön riskitekijöitä ovat jaettu kaksoset samassa perheessä, esimerkiksi, köyhyys, perheen epävakaus, lasten laiminlyönti, naapuruston stressitekijöitä, vähemmistöjen asema, SES59., Kuten huomautti Uher ja Zwicker45, tämä paradoksi katoaa, jos ymmärrämme, että näiden vaikutus jaettu-ympäristötekijät, riippuu ominaisuuksista jaettu suuressa määrin monozygotic kuin dizygotic kaksoset, eli geneettisiä variantteja.

ero periytyvyys selittää GWAS tunnistaa vaihtoehdot ja h2SNP on myös ollut enemmän osuvasti kutsutaan ”piilotettu” periytyvyys, koska tulevaisuudessa suurempi GWASs odotetaan havaita muita signaaleja edelleen piilossa melua., Lisäksi uuden sukupolven tiheämpi ja paremmin laskennalliset GWAS taulukot odotetaan kaapata harvinaisia ja rakenteellisia vaihtoehtoja, jotka lisäävät h2SNP ja vähentää sen aukon koko (mahdollisesti liioiteltu) (perhe-ja twin-pohjainen) heritability35,57.

haaste 6., Vähentää fenotyypin heterogeenisyys

suuri haaste on tunnistaa geneettisiä variantteja, jotka ovat kausaalisesti mukana MDD ja tämä on törkeä käyttämällä minimaalinen fenotyypitys (perustuu muutaman oireet), joka, kuten äskettäin on esitetty, voi olla tuotti tapauksissa edusta MDD, että on rikastaa ihmisten ”kanssa ei-spesifinen osa-kliinisen masennuksen oireet ja masennuksesta toissijainen samanaikaisia tauti”60.,

Perinteisesti endophenotypes masennus on käytetty siinä toivossa, että tämä olisi lyhentää etäisyyttä geenit ja fenotyyppi, ja näin ollen vähentää geneettinen heterogeenisyys. Tähän mennessä odotukset eivät ole toteutuneet, koska käytetyt endofenotyypit eivät olleet geneettisesti vähemmän monimutkaisia. Kuitenkin, äskettäin tunnistettu geneettinen signaaleja voi tarjota uusia oivalluksia taustalla olevia patofysiologisia polkuja ja verkostoja, jotka tarjoavat vihjeitä siitä, sopivampi vähemmän monimutkainen endophenotypes (mikro-biologinen fenotyyppejä), jotka ovat korkeammalla tasolla vedenjakaja malli ja siten lähempänä geenit., Konstruktioita on arvioinut kautta tehtävästä suoriutumiseen, kuten palkita herkkyys ja tarkkaavaisuuden harhat voi olla potentiaalia utility endophenotypes jos ne ovat liittyy geneettinen signaaleja. Kun otetaan huomioon niiden transdiagnostinen merkitys, Ne voivat aiheuttaa myös muita häiriöitä, joissa nämä mekanismit ovat aktiivisia.

Jotkut väittävät, että toinen tapa edetä on vähentää fenotyypin heterogeenisyys, jonka kohdistaminen tietyn alatyypin, kuten varhain alkanut toistuva masennustila tai tiettyä oire cluster9., Toiset uskovat, että laajempi fenotyyppi lähestymistapa antaa enemmän mukautuva tavoite geneettiset tutkimukset, kuten tämä ilmaisee enemmän signals11. CONVERGE-konsortion havainnot, jotka perustuivat otoskokoon, joka oli paljon pienempi kuin toinen äskettäinen lama GWASs, viittaavat siihen, että perusteellinen fenotyypitys voi kannattaa9. Masennuksen laadukkaan mittauksen lisäksi tutkimuksessa keskityttiin toistuvaan vakavaan masennukseen, joka voi olla geneettisesti homogeenisempi., Kuitenkin LÄHENTYVÄT poikkesivat muita näkökohtia muista MDD GWASs, mukaan lukien Kiinan näyte, keskittyä naisten, ja analyyttinen lähestymistapa. Emme voi sulkea pois sitä, että nämä erot edistivät convergen menestystä.

viimeaikaiset gwass-onnistumiset masennuksen ja neuroottisuuden laajojen fenotyyppien kanssa61 näyttävät tukevan laajaa troolilähestymistä13. Mutta huomaa, että fenotyyppi broadness edellyttää enemmän melua, koska todennäköisyys, että tunnistetut lokukset eivät ole mukana fysiologia fenotyyppi kiinnostus kasvaa broadness (ks. Haaste 4).,

toisin kuin laajempi lievemmissä masennustiloissa, muut kliinisesti tunnistettavissa ”alatyyppiä” masennus mukaan lukien varhain alkanut toistuva masennus ja enemmän vakavia alatyyppejä melankolinen, kaksisuuntainen, ja psykoottinen masennus voi myös olla vähemmän heterogeneous62,63,64. Se on myös tärkeää pitää mielessä, että jopa erittäin homogeeninen alatyyppejä määritelty käyttäytymisen oireet ovat edelleen sijoitettu matala vedenjakaja malli ja edelleen monitekijäinen, jossa on useita taustalla olevat etiologiset reitit vaikka ne voivat olla vähemmän geneettisesti heterogeeninen kuin kaikki ”painaumia” niputetaan yhteen.,

uusia lähestymistapoja masennuksen fenotyyppimääritelmän parantamiseksi saatetaan tarvita. Hahmottelemme alla kaksi toisiaan täydentävää lähestymistapaa, joissa hyödynnetään yksittäisten oireiden kapeimmalla tasolla mitattua masennusta.

Bottom-up: yksittäisiä masennusoireita lähtökohtana

Oire-erityisiä GWASs tutkia niiden geneettinen tausta voi olla mielenkiintoinen seuraava askel. Edellinen masennus gwass on käyttänyt komposiittituloksia tai diagnostisia case-control malleja., Saatujen tietojen perusteella BRITANNIAN Biopankki, Nagel ja colleagues65 osoitti, että komposiitti pisteet neuroottisuus, tärkeä persoonallisuuden piirre että osittain päällekkäinen depression66, ohjaa keskittyä geneettisiä variantteja, jotka vaikuttavat suurin osa yhdistettyjä kohteita, eli ”global vaihtoehdot”. ”Paikallisten” muunnosten geneettinen signaali, joka vaikutti vain yhteen tai muutamaan aggregoituun kappaleeseen, laajeni voimakkaasti.65 Kun otetaan huomioon sen moniulotteinen ja heterogeeninen luonne, on todennäköistä, että oirekohtainen masennuksen GWASs tuottaa samanlaisia tuloksia., Joitakin alustavia todisteita siitä tulee suhteellisen pieni näyte, joka osoittaa, että h2SNP neljä masennuksen oire osia (ruokahalu, masentunut mieliala ja anhedonia, unettomuus, ja ahdistus) oli eri, mikä viittaa siihen, mahdollinen ansio kapeammin määritelty phenotypes67.

Ylhäältä alas: käytä hierarkkinen ulotteinen malleja

Hierarkkinen ulotteinen malleja, kuten Hierarkkinen Taksonomia Psykopatologian (HiTOP)68 osoittavat, miten psykopatologia mitat voidaan järjestää hierarkiassa vaihtelevat hyvin laajan ”kirjon tasolla” mitat (esim.,, hätä, ajatteluhäiriö, Estoton ulkoistaminen jne.), tarkemmin klustereita oireita. Esimerkiksi hätä taajuuksia, yksi viidestä sisäistäminen spektri koostuu alemman klustereita (sub-mitat) ärtyneisyys, anhedonia, puuduttavaa, fyysinen paniikki, itsemurha, dysforia, hidastuminen, väsymys, ruokahalun menetys, unettomuus, ja yleistynyt anxiety69. Nämä mallit hypothesize hierarkia yhdistää taajuuksien tason mitat erittäin pleiotrooppinen variantteja, joka kattaa alemman asteen oire klustereiden kanssa vähemmän pleiotrooppinen variantti klustereita., Tämä fenotyyppinen tilaaminen kapeasta laajaan voi auttaa geneettisten löydösten tulkinnassa.

haaste 7. Henkilökohtainen hoito

tärkeä kysymys on apuohjelma tunnistaa vaihtoehtoja yksilöllisesti masennuksen hoidossa. Kolme sovellusta voivat olla genomisia (polygeenisiä) riskiennustuksia, genomin muokkausta ja uusien ”huumattavien” kohteiden tunnistamista vastaavasti. GWAS-tuloksia voidaan käyttää genomiriskien ennustamiseen. Lisääntynyt riski voisi pyytää enemmän intensiivinen valvonta-tai jopa ennalta ehkäiseviä hoitoja, jotka eivät liity tiettyyn syy-mekanismi (vrt., ehkäisevä mastektomia, jos geneettinen rintasyöpä on suuri riski). Laajaa pleiotropy keskuudessa mielenterveyden häiriö fenotyyppeihin (geneettiset korrelaatiot) voidaan käyttää parantamaan genomista riskin ennustaminen, niin että tämä saattaa hyötyä henkilökohtainen medicine70. Geeniriskivetoinen profylaktinen hoito ei kuitenkaan ole vielä realistista, kun otetaan huomioon SNP-pohjaisten geneettisten ennusteiden pieni vaikutuskoko70.

Genomin muokkaus teknologiaa, kuten CRISPR/Cas9 voi tehdä mahdollista muuttaa tai poistaa geenien elävien solujen tarkka, halpa ja nopea tapa, vähentämällä, korvaamalla, tai lisäämällä kappaletta DNA71,72., Kuitenkin, se on erittäin kyseenalaista, onko tämä koskaan olla merkitystä ”e” masennuksen-liittyvät geneettiset variantit, koska niiden pieni vaikutus kokoja, tuntematon yksilön merkitystä (väestön yksittäisiä), kausaalinen relevanssi (liian ylävirtaan), ja ei-toivottuja ”puolella” vaikutuksia genomin editointi (geneettinen pleiotropy).

osalta lääkehoito, lähes kaikki nykyisin käytetyt lääkkeet psykiatrian saanut alkunsa mahdollisuus havaintoja viime vuosisadan, kun taas rationaalinen lähestymistapoja kehittää uudet farmakologiset hoidot ovat enimmäkseen ei ole maksettu pois., Viimeaikaiset havainnot PGC masennus GWAS osoitti, että johtaa SNPs joissakin loci olivat sisällä geenejä tunnetaan rooli hermoston kehitykseen, synaptic-toiminto, läpäisevä tartunta komplekseja, ja/tai sääntelyn geenin ilmentymistä aivoissa. Lisäksi geenit, jotka ovat tavoitteiden masennuslääkkeitä olivat vahvasti rikastettu masennukseen liittyviä signaaleja, jotka voivat viitata farmakoterapeuttinen relevance73., Lisäksi, jotkut tunnistaa loci liittyvät kliiniset piirteet masennus mukaan lukien early-onset, toistuminen, ja vakavuus, ja mukana otsalohkon ja anterior cingulate cortex patofysiologiassa masennus (aivojen alueilla osoittaa MRI anatomisia ja toiminnallisia eroja MDD tapauksissa ja valvonta). Nykyisillä genomilöydöksillä voi siis olla merkittäviä mahdollisuuksia uusien masennuslääkkeiden kehittämiseen. Tulevaisuus näyttää.,

masennuksen monimutkainen geneettinen luonne herättää kuitenkin kysymyksen, kenelle gwas-löydösten perusteella kehitetyt lääkkeet toimivat. Erittäin monimutkainen piirre-kuten masennus, kunkin todennäköisesti kuljettaa ainutlaatuinen yhdistelmä suojaavia ja riski alleelia (katso ref. 18 kuvausta varten). Enemmän polygenic piirre, enemmän yhdistelmiä näistä sarjaa alleeleja ovat mahdollisia, mikä tarkoittaa, että jokainen yksilö on todennäköisesti erilainen yhdistelmä, myös vaikuttaa henkilöille, joiden oire tasot ovat ylittäneet diagnostinen kynnys., Tämä selittää, miksi useimmat mielenterveyden häiriöt ovat erittäin periytyviä, mutta vain heikosti inheritable22. Koska geneettinen rekombinaatio, todennäköisyys, että lapsi perii yhdistelmä alleeleja haavoittuvuuden vanhemman jolloin geneettinen riski riittävän suuri, jotta myös siirtää diagnostinen raja-arvo on edelleen melko pieni. Näin ollen, vaikutus koot johdettu GWASs geneettinen variantti masennus olisi tulkittava yhteydessä keskimäärin tausta; yksittäisten harjoittajien osuus tietty variantti voi olla paljon suurempi., Tietty lääke voi olla tehokas vain niiden yksilöiden alaryhmässä, jotka jakavat lääkkeen kohteena olevan geneettisen variantin ja reitin. Tehokkuutta huumeiden yksittäisessä tapauksessa riippuu siis useita mahdollisia yhdistelmiä, joissa erityisesti variantti on välttämätön osa tulee depressogenic. Lopulta, tarkkuus lääketieteen erittäin polygeenisiä häiriöt, kuten masennus voi riippua onnistuneesti matching nämä ainutlaatuinen yksilö genomista profiilit huumeiden treatments18.