Oivalluksia MHC alttius autoimmuunisairaudet: hieno-kartoituksen tulokset, epistasia, ja taudin biologia
Yhdistysten välillä MHC ja autoimmuunisairauksien todettu, 1970-luvulla oli joitakin varhaisimmista kuvattu geneettinen yhdistykset , ja ne ovat vahvin riskitekijöitä autoimmuunisairauksien., Kun kehitystä laaja-näytön genotyypin alustoilla ja imputointi putkistojen, MHC imputointi ja hieno-kartoitus tehtiin Euroopan ja Aasian populaatiot yleisimmät autoimmuunisairaudet, kuten NIVELREUMA , CeD , psoriasis , selkärankareuman (AS) , systeeminen lupus erythematosus (SLE) , T1D , multippeliskleroosi (MS) , Gravesin tauti , tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) ja dermatomyosiitti (DM) . Taulukossa 1 esitetään tärkeimmät siihen liittyvät vaihtoehdot ja itsenäisesti liittyvät loci autoimmuunisairauksiin.,
Vuonna 2012, uraauurtava MHC hieno-kartoitetaan tutkimuksessa, joka tehtiin yksilöiden Euroopan syntyperä kanssa RA , vahvisti vahvin yhdessä luokan II HLA-DRB1-geenin, sekä muita itsenäisiä yhdistyksiä. Aiemmin lisääntynyt riski RA ilmoitettiin joukon konsensus aminohappo-sekvenssit asemissa 70-74 vuonna HLA-DRB1-geenin, joka tunnetaan nimellä ”shared epitope” locus . Laskennallinen data paljasti merkittävin yhdistykset olivat kaksi aminohappoja asennossa 11, joka sijaitsee peptidi sitova ura HLA-DR heterodimer., Tämä ehdotti tälle aminohapolle toiminnallista roolia RA-laukaisevan antigeenin sitomisessa. Samanlaisia hienokartoitustutkimuksia seurattiin muiden autoimmuunisairauksien osalta (Taulukko 1).
yleensä useimmissa autoimmuunisairauksissa hienokartoitusstrategiat ovat vahvistaneet serotyyppianalyysin raportoiman tärkeimmän siihen liittyvän lokuksen tietyssä MHC-lokuksessa. Tällaiset strategiat ovat mahdollistaneet myös tiettyjen alleelisten varianttien tai aminohappojen tunnistamisen sekä eri HLA-luokissa olevien riippumattomien varianttien tunnistamisen., Esimerkiksi CeD, vahvin yhdistys oli tiedossa DQ-TOHTORI locus, ja viisi muiden riippumattomien signaalien luokat I ja II olivat myös tunnistettu. CeD on ainoa autoimmuunisairaus, josta antigeeni, gluteeni, tunnetaan ja on tutkittu hyvin. Gluteeni on vehnän, ohran ja rukiin ruokatuote. Se on pilkottu suolistossa ja deamidated kudoksen transglutaminase entsyymejä niin, että se sopii täydellisesti sitova taskut tietyn CeD-riski RL heterodimer (koodaa DQ2.2, DQ2.5, ja DQ8 haplotyypit)., Yhdistymisen vahvisti MHC fine-mapping, joka osoitti neljän aminohapon roolit DQ-geeneissä vahvimmilla riippumattomilla yhdistyksillä CeD-riskiin . Samoin tärkeimmät yhdistykset olivat määritetty T1D, MS, ja SLE sisällä MHC luokan II locus (yhdistysten nämä kolme sairaudet ovat tiettyyn HLA-DQ-TOHTORI haplotyyppi), ja siellä on myös itsenäinen, mutta heikompi yhdistysten kanssa luokan I ja/tai III-alueilla., DM, hieno kartoitus Aasian väestöstä tunnistaa MHC yhdistyksiä, ohjaavat variantit sijaitsevat ympäri MHC luokan II-alueella, jossa HLA-DP1*17 on merkittävin . Sen sijaan, ensisijainen ja vahvin yhdistykset psoriasis ja KUN oli MHC luokan I molekyylejä, kun taas riippumattomat yhdistykset-luokan I-lokus oli myös todettu IBD ja Gravesin tauti., Luokan III vaihtoehdot ovat heikosti mukana autoimmuunisairauksien, mutta useat yhdistykset MHC-luokka III alueella nähtiin MS; esimerkiksi yhdistyksen rs2516489 kuuluvat pitkä haplotyyppi välillä MICB ja LST1 geenit. Yhdistyksen signaalin rs419788-T-luokka, III-alue geeni SKIV2L on myös ollut mukana SLE-alttius, mikä romaani locus tunnistetaan hyvin-kartoitus iso-BRITANNIASSA vanhempi–lapsi-trioa ., Riippumaton yhdistys signaalin luokan III oli myös tunnistettu (rs8192591) suuri meta-analyysi Euroopan SLE-tapauksissa ja valvontaa, ja erityisesti alkupäässä NOTCH4 . Kuitenkin lisätutkimuksia tarvitaan selittämään, miten nämä geneettiset vaihtelut edistää alttius SLE.
riippumattomien varianttien tunnistamisen lisäksi MHC: n hienokartoitustutkimukset mahdollistavat epistaattisten ja ei-additiivisten vaikutusten analysoinnin lokuksessa., Näitä ilmiöitä esiintyy, kun vaikutus yksi alleeli on sairauden ilmentymä riippuu genotyyppi toisen alleelin lokuksessa (ei-additiivinen vaikutus), tai genotyyppi ”modifier” geeni toinen locus (epistaasi). Ei-lisäaine MHC vaikutuksia perustettiin vuonna CeD, jossa tietäen, gluteenia oli syy-antigeeni tarjotaan etu tutkitaan antigeeni-erityinen rakenne IF-heterodimer. CeD-riski välittyy useiden HLA-DQ-haplotyyppien, kuten DQ2.5: n ja DQ2: n, esiintymisestä.,2, ja DQ8 haplotyyppejä, jotka muodostavat erityinen tasku, joka tehokkaasti esittelee gluteenia T-soluja. Nämä haplotyypit voidaan koodata joko cis, kun molemmat DQA1 ja DQB1 sijaitsevat samassa kromosomissa, tai trans, kun ne sijaitsevat eri kromosomeissa. Jotkut DQ alleeliset vaihtoehdot antavat alttiutta CeD vain yhdessä tiettyjen muiden haplotyypit, jotka muodostavat CeD-altistavia trans-yhdistelmä. Esimerkiksi HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) annetaan riski CeD vain, jos se on yhdistetty DQ2.2 tai DQ2.5, edistää muodostumista alttiita haplotyypit trans., Erityisesti DQ7/DQ2.2 heterotsygoottisuuden koituu suurempi riski CeD kuin homotsygoottisiksi varten joko näitä alleeleja, ja on esimerkki ei-additiivinen vaikutus sekä alleeleja.
toisin Kuin CeD, tarkka haplotyypit ja niiden ominaisuudet pysyvät tuntematon useimpien muiden autoimmuunisairauksien; siksi, analysoida ei-additiivisia vaikutuksia voi tuottaa uusia oivalluksia mahdollisesti tautia aiheuttavia vasta-aineita. Lenz ym., toimittanut näyttöä siitä, merkittäviä ei-additiivisia vaikutuksia autoimmuunisairauksien, kuten Dcom, RA, T1D, ja psoriaasi, jotka olivat selittää vuorovaikutuksen tietyt klassiset HLA-alleelit . Esimerkiksi, erityisiä interaktio, jotka lisäävät T1D taudin riski oli kuvattu välillä HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotyypit ja useita yhdistelmiä yhteisen HLA-DRB1, HLA-DQA1 ja HLA-DQB1 haplotyypit ., NIIN, epistatic vuorovaikutus havaittiin yhdistelmiä HLA-B60 ja HLA-B27, joka osoittaa, että yksilöt, joilla on HLA-B27+/HLA-B60+ genotyyppi on korkea riski sairastua ESIMERKIKSI . Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa MS löytynyt todisteita kaksi yhteisvaikutusten luokka II alleeleja: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 ja HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, vaikka niiden osuus puuttuu periytyvyys MS oli vähäinen .
Epistatic vuorovaikutusta MHC ja ei-MHC-alleeleja on myös raportoitu useita autoimmuunisairauksien, kuten SLE, MS-tauti ja psoriasis., Esimerkiksi suuret Eurooppalaiset kohortin SLE-potilaiden merkittävin epistatic vuorovaikutus välillä havaittiin MHC-alueen ja sytotoksisten T-lymfosyyttien antigeenin 4 (CTLA4) , joiden määrä lisääntyy T-solujen kohdatessaan APCs. Tämä korostaa, että asianmukainen antigeenin esillepano ja T-solujen aktivaatio ovat tärkeitä SLE patogeneesin kannalta . Erityisesti vuorovaikutuksen MHC luokan I ja erityinen tappaja immunoglobuliinin reseptorin (KIR) geenit ovat tärkeitä taipumus autoimmuunisairaus sairauksia, kuten nivelpsoriaasi, skleroderma, sarkoidoosi, ja T1D ., KIR geenit eivät koodaa leukosyytti-reseptorin monimutkainen kromosomi 19q13 ja ilmaistuna luonnollinen tappaja solujen ja alaryhmiin T-solujen . Lopuksi MHC-luokan I ja ERAP1 välillä on kuvattu tietoteoreettisia yhteisvaikutuksia AS: n, psoriasiksen ja Behçetin taudin osalta .
uusien MHC-varianttien yhdistys ja MHC: n vuorovaikutuksen vaikutusten tunnistaminen lisäävät ymmärrystä autoimmuunisairauksien ja tulehdussairauksien taustalla olevasta biologiasta., Hieno-kartoitus tärkein liittyy locus sisällä HLA-DQ-TOHTORI haplotyypit on sallittu määrittäminen avain aminohappo tehtävissä DQ tai TOHTORI heterodimer. Määrittelemällä erityisiä aminohappoja johtaa paremmin ymmärtää rakenteen ja luonteen mahdollisia antigeenit autoimmuunisairaus tai tulehdussairauksien, ja nämä voivat sitten olla testattu läpi sitovia määrityksiä ja molekyylimallinnuksen., Se, että nämä kannat sijaitsevat peptidi sitova urat ehdottaa, ne on toiminnallinen vaikutus antigeeninen peptidi esittely T-solujen, joko alkuvuodesta kateenkorvan kehityksen aikana tai perifeerinen immuunivastetta . Lisäksi analyysi ei-additiivisia vaikutuksia MHC-liittyvät loci tarjoaa mahdollisuuden tunnistaa antigeeni-erityinen sitova taskut ja keskeinen aminohappo-sekvenssit., Esimerkiksi, tunnistaminen suoja -, viisi-aminohappojärjestys DARAN keskeisenä järjestyksessä RA-suojaavia HLA-DRB1:13-alleelia, ja sen samankaltaisuus ihmisen ja mikrobien peptidejä, johti tunnistaminen (citrullinated) vinculin ja joitakin taudinaiheuttajan sekvenssit kuin romaani RA-antigeenejä .
tunnistaminen riippumattomien signaalien MHC-luokat I ja III monien autoimmuunisairauksien merkitsee sitä, että nämä sairaudet liittyy romaani polku mekanismeja., Esimerkiksi yhdistys CeD luokan I molekyylejä ehdottaa rooli synnynnäinen-kuten intraepithelial leukosyytit, jotka ovat ainoastaan I-luokan ilmaisun ja jotka ovat tärkeitä epiteelin eheys ja patogeenin tunnistus . Luokka I yhdistykset RA, T1D, ja muut autoimmuunisairaudet viittaavat siihen, että CD8 sytotoksinen solut ovat osallisena sairauden synnyssä, sekä CD4+ – auttaja-T-soluja.
Löytää epistatic vaikutukset MHC ja ei-MHC loci voi myös valottaa taudin mekanismeja., Esimerkiksi, ERAP1 loss-of-function vaihtoehtoja vähentää riski KUIN henkilöillä, jotka ovat HLA-B27-positiivisia ja HLAB-40:01-positiivinen, mutta ei kantajia muita riskejä haplotyypit . Vastaavia epistatic vaikutuksia havaittiin myös psoriasis, siten, että yksilöt, jotka kantavat variantit ERAP1 osoitti lisääntynyt riski vain silloin, kun ne teki myös HLA-C-riski alleelia . Linjassa näiden havaintojen hiiri tutkimukset ovat osoittaneet, että ERAP1 määrittää pilkkominen liittyvät epitopes siten, että ne voidaan esittämä HLA-B27-molekyylin ., Vahvistaa, että tietyt epitopes on halkaista kaikissa kudoksissa ERAP1 tehokkaasti esittämä CD4+ – ja CD8+ – solujen tulee olla kriittinen vaihe tunnistaa tiettyjä laukaisee autoimmuunisairauksia.
MHC alleelien ja autoimmuunisairauksien geneettisten yhteenliittymien viimeaikaiset löydöt ovat merkittäviä ja tarjoavat mahdollisuuden tunnistaa tauteja aiheuttavia antigeenejä. Tämä olisi merkittävä askel kohti uusien hoitojen kehittämistä ja sairauksien ehkäisemistä., Emme kuitenkaan vieläkään ymmärrä tarkasti, miten useimmat siihen liittyvät alleelit ja haplotyypit toimivat, ja tarvitaan laajoja toiminnallisia tutkimuksia niiden sairastumiseen osallistumisen selventämiseksi.
Selitti periytyvyys riippumattomat MHC loci autoimmuunisairaudet
Periytyvyys on arvio siitä, kuinka paljon vaihtelua sairaus tai fenotyyppi voi johtua geneettisiä variantteja., Arvioitaessa periytyvyys on tärkeää ennustaa sairauksia, mutta, yhteisiä sairauksia, se on haastavaa ja riippuu metodologiset mieltymykset, taudin levinneisyys, ja geeni–ympäristö interaktio, jotka eroavat kunkin fenotyypin . Siksi heritabiliteettiarvioita on vaikea verrata eri tauteihin. Kuitenkin, monia sairauksia, arvioita on esitetty siitä, kuinka paljon fenotyyppinen varianssi selittyy tärkein locus ja riippumattomien MHC loci .,
autoimmuunisairaudet, joiden tärkein yhdistyksen tulevan signaalin luokka II locus raportoitu varianssi selittyy MHC-alleeleja vaihtelee 2 − 30% . Vahvin vaikutus on raportoitu T1D, jossa HLA-DR ja HLA-DQ-haplotyypit selittää 29,6% fenotyyppinen varianssi; itsenäisesti liittyvät loci in HLA-A, HLA-B ja HLA-DPB1 yhdessä selittää noin 4% koko fenotyyppinen varianssi, kun taas kaikki muut ei-MHC loci ovat vastuussa 9% ., Samoin CeD, joka on samalla tärkein liittyy haplotyyppi kuin T1D, HLA-DQ-TOHTORI locus kertoo 23 − 29% taudin varianssi (riippuen arvioitu esiintyvyys, joka on 1 − 3%), kun taas muut MHC-alleeleja selittää 2 − 3%, ja ei-MHC loci selittää 6.5 − 9% . Vuonna seropositiivinen NIVELREUMA -, 9,7% fenotyyppinen varianssi selittyy kaikki liittyvät TOHTORI haplotyypit, kun taas malli mukaan lukien kolme aminohappo tehtävissä DRB1, yhdessä itsenäisesti liitetään aminohappoja HLA-B ja HLA-DP loci, kertoo 12,7% fenotyyppinen varianssi ., Tämä osoittaa, että muut kuin DR-muunnokset selittävät osan heritabiliteetista, joka on verrattavissa muihin ei − MHC-lokuksiin (4,7-5,5% aasialaisilla ja eurooppalaisilla) . Ei-additiivisia vaikutuksia DQ-TOHTORI haplotyypit voi myös selittää merkittävän osan fenotyyppinen varianssi: 1.4% (RA), joka on 4,0% (T1D) ja 4,1% (CeD) . MS-taudissa merkittävä alleeli, DRB1*15:01, muodostaa 10% fenotyyppisestä varianssista, kun taas kaikki DRB1: n alleelit selittävät 11,6%. Malli, joka sisältää kaikki itsenäiset muunnokset (ja luokat I, II ja III), selittää 14,2% MS-herkkyyden kokonaisvarianssista .,
SLE, osuus varianssi selittyy MHC on huomattavasti alhaisempi, vain 2% , ja on lähinnä luokan II-variantteja. IBD: ssä yhteys MHC: hen on heikompi kuin klassisissa autoimmuunisairauksissa, ja Crohnin taudissa (CD) sen osuus on pienempi kuin haavaisessa paksusuolitulehduksessa (UC) . Tärkein ja toissijainen variantteja voi nyt selittää 3,1% periytyvyys CD-ja 6,2% UC, joka on kaksi-kymmenen kertaa suurempi kuin aiemmin johtuvan pääasiallisen vaikutuksen analyysi joko sairaus (0,3% CD-2,3% vuonna UC tärkein SNP-vaikutus) ., Kaikkien sairauksien keskusteltu täällä, tärkein vaikutus liittyy haplotyyppi on paljon vahvempi kuin riippumattomia vaikutuksia muista loci (lukuun ottamatta IBD, jossa MHC-yhdistys on heikompi yleinen). Kuitenkin, riippumattoman MHC loci voi nyt selittää, verrattavissa määrä tauti varianssi, että selittää ei-MHC liittyvät geenit tunnetaan toistaiseksi.,
Oivalluksia MHC alttius tartuntatautien: GWAS, hieno-kartoituksen tuloksia, ja epistasia
periaatteessa tartuntatauti, on aiheuttanut väliset vuorovaikutukset taudinaiheuttaja -, ympäristö -, ja isäntä genetiikka. Täällä, me keskustella MHC geneettinen yhdistykset raportoitu tartuntatautien GWAS (Taulukko 2) ja miten nämä havainnot voidaan selittää lisääntynyt herkkyys tai suojaa, sillä se vaikuttaa ihmisen immuunivastetta. Siksi tietyt MHC-luokat ovat tärkeitä tartuntataudeissa., Toteamme, että vähemmän MHC yhdistysten on todettu tarttuvien tautien kuin autoimmuunisairauksien, lähinnä pienempiä kohortin kokoa tartuntatauteja. Näin ollen hyvin laaja-kartoitus tutkimukset (ja imputointi) ei ole vielä tehty, lukuun ottamatta muutamia tutkimuksia infektioiden, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV) , ihmisen hepatiitti B-virus (HBV) , ihmisen hepatiitti C-virus (HCV) , ihmisen papilloomavirus (HPV) tutkittaville annettiin , ja tuberkuloosi .,
geneettisestä näkökulmasta, yksi parhaista tutkittu tartuntataudit on HIV-infektio. MHC-luokan I-loci on vahvat vaikutukset HIV-ohjaus ja hankinta , viruskuorma asetusarvon , ja ei-taudin etenemiseen Eurooppalaiset , ja multi-etninen väestö (Eurooppalaiset, Afrikkalainen-Amerikkalaiset, Latinot ja Kiinalaiset) ., A GWAS Afrikkalainen Amerikan väestöstä ilmoitti samanlainen HIV-1-mekanismi Eurooppalaisten ja Afrikkalainen-Amerikkalaiset: noin 9,6% havaittiin vaihtelua viruskuorma asetusarvo selittyy HLA-B*5701-Eurooppalaiset , kun taas noin 10% selittyy HLA-B*5703 Afrikkalainen-Amerikkalaiset . Sen sijaan MHC yhdistykset ja laskennalliset aminohappoja tunnistaa Eurooppalaisten ja Afrikkalainen-Amerikkalaiset eivät monistaa Kiinan väestön, mahdollisesti koska vaihteleva tai matala pieniä alleeli taajuudet näiden SNPs Kiinalaiset ., Vahva yhdistys MHC luokan I polypeptidi-liittyvän sekvenssin B (MICB) oli myös paljasti viime GWAS dengue sokki oireyhtymä (DSS) vuonna Vietnam lapsille . Tämä tulos toistettiin thaimaalaisilla potilailla, mikä viittaa siihen, että MICB voi olla voimakas riskitekijä DSS: lle Kaakkois-aasialaisilla .
HLA-DP ja HLA-DQ-loci, yhdessä muiden MHC tai ei-MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40, ja NOTCH4) ovat johdonmukaisesti liittyy alttius HBV-infektio aasialaisilla ., Myös HLA-DPA1-lokuksen ja HBV-puhdistuman välille vahvistettiin merkittäviä yhteyksiä itsenäisissä Itäaasialaisissa populaatioissa . Hieno-kartoitus tutkimus olemassa GWAS-data päässä Han-Kiinalaiset potilaat, joilla on krooninen HBV-infektio käytetään SNP2HLA kuin yhtiöveron työkalu ja pan-Aasian viite paneeli. Se paljasti neljä riippumattomien järjestöjen klo HLA-DPß1 kantoja 84-87, HLA-C aminohappo asema 15, rs400488 klo HCG9, ja HLA-DRB1*13; yhdessä nämä neljä järjestöä voisi selittää yli 72.94 prosenttia fenotyyppinen varianssi aiheuttamat geneettisiä muunnelmia ., Toinen tuore tutkimus, jossa käytetään laskennallisia tietoja Japanin yksilöt osoittivat, että luokan II alleelia, olivat vahvemmin yhteydessä siihen, krooninen HBV-infektio kuin luokan I-alleelia (Tiedostojen 1) . Samoin, HLA-DQ-lokus vaikuttaa spontaani puhdistuma HCV-infektio ikäluokat Euroopan ja Afrikkalainen syntyperä, kun DQB1*03:01, joka tunnistettiin HLA-genotyypin yhdessä ei-MHC IL28B, voi selittää 15% spontaani HCV-infektio puhdistuma tapauksissa . HLA-DQB1 * 03 antaa japanilaisille myös alttiuden krooniseen HCV: hen ., Eurooppalaisessa väestössä oleva GWAS paljasti, että HPV8-seropositiivisuuteen vaikuttaa MHC-luokan II alue . Kuitenkin HPV-tyypin 8 oli suurempi tutkittaville annettiin esiintyvyys kuin muut HPV-tyypit väestön tasolla ; tämä johti rajallinen valta havaita yhdistykset muut HPV-tyypit. Hieno-kartoitus käyttäen samaa Euroopan väestöstä kuin GWAS paljasti merkittäviä yhdistysten kanssa HPV8 ja HPV77 tutkittaville annettiin, mutta vain MHC luokan II alleeleja, ei-luokan I-alleelia. Tämä osoittaa, että luokan II molekyyleillä on keskeinen rooli HPV-infektion vasta-ainevasteissa., Erityisesti tässä tutkimuksessa, imputointi suoritettiin käyttäen HLA*IMP:02 ja viite paneeleita HapMap Project ja 1958 British Birth Cohort, sekä käyttämällä SNP2HLA toinen viite paneeli T1DGC. Sekä yhtiöveron tarjoamia työkaluja vertailukelpoisia tuloksia, mikä korostaa tärkeää roolia MHC luokan II alleelien vasta-ainevaste HPV-infektio .
GWAS lepra Kiinan väestön osoitti merkittäviä yhdistysten kanssa HLA-DR-DQ-loci ; nämä tulokset olivat toistettavissa Intialainen väestö ., Hieno-kartoitus MHC osoitti, että variantit HLA luokan II olivat laajasti liittyy alttius lepra Kiinan ihmiset, joilla on HLA-DRB1*15 on merkittävin variantti . HLA-luokan II muunnokset vaikuttavat myös mykobakteeri-infektion tuberkuloosiin eurooppalaisissa ja afrikkalaisissa populaatioissa . Hieno-kartoitus tunnisti DQA1*03 haplotyyppi, joka sisältää neljä näin variantteja ja edistää taudin alttius ., Meta-analyysi osoitti, että viisi vaihtoehtoa (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, ja *16) lisäävät tuberkuloosi, erityisesti Itä-Aasian väestöstä, kun taas HLA-DRB1*11 on suojaava .
Käyttämällä väestö Brasiliasta, ensimmäinen GWAS sisäelinten leishmaniaasin kävi ilmi, että luokan II HLA-DRB1-HLA-DQA1 locus oli vahvin yhdistys signaali; tämä oli monistaa itsenäisen Intian väestöstä ., Tämä yhteinen yhdistys ehdottaa, että Brasilialaiset ja Intialaiset jakaa määrittämiseksi, geneettiset tekijät, jotka ovat riippumattomia eri loinen lajin näissä maantieteellisesti eri alueilla.
Lopulta, epistatic vuorovaikutusta MHC-luokan I-alleelia ja tiettyjen KIR alleeleja (välillä KIR3DS1 yhdistettynä HLA-B-alleeleja), jotka liittyvät hitaampi eteneminen on hankinnainen immuunikato-oireyhtymä (AIDS) ja parempi resoluutio HCV-infektio (välillä KIR2DL3 ja sen ihmisten niiden erittelylaskenta antigeenin C-ryhmä 1, HLA-C1) .,
Oivalluksia biologian tartuntatautien
Yhdistysten kanssa MHC-luokan I-lokuksen ehdottaa kriittinen rooli CD8+ T-solujen vasteita suuria virusinfektioiden, kuten HIV -, dengue-ja HCV. Tämä kriittinen rooli CD8+ T-solujen vasteita HIV-infektio näkyy hidastaa taudin etenemistä nähnyt tartunnan yksilöiden, koska niiden lisääminen CD8+ T-solujen vasteita, jotka ovat ominaisia säilytetty HIV proteiineja, kuten Kuilu-p24 ., Mielenkiintoista, viisi kuudesta aminohappotähdettä (Tiedostojen 1) tunnistettu, jotka liittyvät HIV-ohjaus valhe MHC-luokan I-peptidi sitova ura, mikä tarkoittaa, että MHC vaihtelu vaikuttaa peptidin esitys CD8+ T-solut. Erityisesti aminohappo asennossa 97, joka sijaitsee kerroksessa ura HLA-B, oli erittäin merkitsevästi yhteydessä HIV-ohjaus (P = 4 × 10-45) . Tämä aminohappo liittyy myös MHC-proteiinin taittumiseen ja solun pinnan ilmentymiseen ., Yhdistys löytynyt vakava dengue-tauti myös korostaa roolia CD8+ T-solut taudin synnyssä: luokka I alleeleja, jotka olivat liittyy lisääntynyt riski saada vakavia dengue-tauti, olivat myös liittyvät heikompi CD8+ T-solujen vasteita Sri Lankan väestöstä alueelta, hyper-endeeminen dengue-tauti . HCV, samanlainen suojaava alleeleja vastaan HIV-infektio , HLA-B*27 esittelee kaikkein säilytetty epitopes HCV saada vahva sytotoksinen T-solu vastausta, mikä vähentää kyky HCV paeta isännän immuunivastetta .,
Yhdistysten väliset geneettiset variantit MHC luokan II-alueella ja taudin alttius tarkoita sitä, että heikentynyt antigeenin esittely tai epävakaa MHC luokan II molekyylien osaltaan riittämätön CD4+ – T-solujen vasteita ja, myöhemmin, lisääntynyt alttius infektioille. Esimerkiksi aminohappo muuttuu kantoja HLA-DPß1 ja HLA-DRß1 vuonna antigeenin sitovia groove, jotka vaikuttavat HBV-infektio voi johtaa viallinen antigeenin esittely CD4+ – T-solujen tai heikentynyt vakautta MHC luokan II molekyylien, mikä lisää alttiutta HBV-infektio ., CD4 + T – soluvasteet ovat kriittisiä myös mykobakteeri-infektioissa, kuten on kuvattu lepran ja tuberkuloosin hoidossa . Erityisesti, monosyyteistä johdettujen makrofagit käsitelty live Mycobacterium leprae osoitti kolme tärkeimmät vastaukset, jotka selittävät infektio pysyvyys: downregulation tiettyjen proinflammatoristen sytokiinien ja MHC luokan II molekyylien (HLA-DR ja HLA-DQ), mieluiten pohjamaalattu sääntely-T-solujen vasteita ja vähentää Th1-tyypin ja sytotoksisten T-solujen toimintaa ., Makrofagit eristetty vaurioita potilailla, joilla on vakavin muodossa tauti, pahanlaatuinen lepra, osoitti myös pienempi ilmaus MHC luokan II molekyylien, joka tarjoaa lisää todisteita siitä, että viallisia antigeenin esittely näiden molekyylien johtaa enemmän pysyviä ja enemmän vakavia M. leprae infektio .
viime Aikoina on osoitettu, että CD4+ – T-solut ovat välttämättömiä optimaalista tuotantoa IFNy, jonka CD8+ T-soluja hiirten keuhkoissa tartunnan kanssa M., tuberkuloosi, mikä osoittaa, että viestintä näiden kahden eri effector solujen populaatioita on kriittinen suojaava immuunivaste vastaan tämän tartunnan . Heikentynyt antigeenin jalostuksen ja esityksen Leishmania-tartunnan makrofagit (jotka ovat ensisijainen asuinpaikka solut tämän loinen) että CD4+ – T-soluja voisi selittää lisääntynyt alttius leishmaniaasi . Yhdistyksen välillä HPV tutkittaville annettiin ja MHC luokan II-alueella viittaa myös siihen, että luokan II molekyylien sitoa ja läsnä eksogeeninen antigeenejä tehokkaammin osajoukko CD4+ – T-solut tunnetaan Th2., Nämä Th2-solut auttavat primoituja B-lymfosyyttejä erilaistumaan plasmasoluiksi ja erittämään vasta-aineita HPV-virusta vastaan.
tukevat hypoteesia, että geneettiset vaikutukset sekä CD8+ (luokka I) ja CD4+ – (luokka II) soluja muuttaa alttius infektioille, on huomattava, että jotkut tartuntataudit, kuten HIV, HBV, HCV, ja lepra, näyttää yhdistykset enemmän kuin yksi klassinen MHC-luokat ja, joissakin tapauksissa, yhdistykset eroavat väestönosien välillä (Taulukko 2)., Lisäksi on otettava huomioon erot virus-ja bakteeri-genotyypit samassa infektio, joka pelaa rooli päätettäessä mahdollisesti suojaavia vaikutuksia. Kaiken kaikkiaan yhdistykset, joilla on useita MHC-lokuksia, heijastavat isännän immuunivasteen monimutkaista ja vuorovaikutteista luonnetta, kun isäntä kohtaa taudinaiheuttajan.