TEKSTI
Kuvaus
Mayer-Rokitansky-Kuster Hauser oireyhtymä (MRKH) on ominaista uterovaginal atresia muuten fenotyyppisesti normaali nainen, jolla on normaali 46,XX karyotyyppi. Poikkeavuuksia sukuelinten vaihtelevat ylemmän emättimen atresia yhteensä müller-agenesis kanssa virtsateiden poikkeavuuksia. Sen esiintyvyys on noin 1: llä 5 000 vastasyntyneestä tytöstä (Cheroki ym., 2006).,
poikkeavuus seksuaalisen kehityksen MRKH oireyhtymä on sama kuin MURCS association (601076), jossa cervicothoracic somite poikkeavuuksia, yksipuolinen munuaisten agenesis, ja johtava kuurous ovat myös nähneet. Mullerian aplasia ja hyperandrogenismi (158330) johtuu mutaatiosta WNT4-geenissä (603490). Familiaalinen tapauksissa yksipuolisten tai kahdenvälisten munuaisten agenesis yhdessä müller poikkeamia on myös raportoitu (ks. urogenitaalisen adysplasia, 191830).,
Kliiniset Ominaisuudet
ominaisuudet MRKH, lisäksi synnynnäinen puuttuminen emätin, ovat normaaleja naisten toisen seksuaalista ominaisuudet, alkeellisia kohtu muodossa kahdenvälisen ja noncanaliculated lihaksikas silmut, normaali putket ja munasarjat ja normaalia hormonitoimintaa ja sytogeneettinen arvioinnit. Anger ym. (1966) ilmoitti 3 sairastunutta sisarta. Phaneuf (1947) kuvaili epämuodostumaa 2 paria sisaria, joiden äidit olivat sisaruksia. Bryan ym., (1949) mainitsi, että yhdessä heidän 100 tapauksestaan sisarella oli synnynnäinen emättimen puuttuminen ja 2 oli sisar, jolla oli primaarinen amenorrea. Jones ja Mermut (1972) päättelivät, että suurin osa aiemmin raportoiduista tapauksista, paitsi Anger et al. (1966), olivat tapauksia kivesten naisistuminen (300068). He raportoivat 2 sairastunutta sisarta. Karyotyyppi oli normaali.,
Las Casas dos Santos (1888) todettu familiaalinen tapauksissa ja tarkoitettu raportti Squarey 3 sisarta, jotka oli äidin täti, jolla ei ole kuukautisia. ja 3. muista steriili tädit; raportin Phillips 2 sisaret, joilla on synnynnäinen puuttuminen kohdun ja emättimen (ilman taustatietoja) ja raportin Hauff henkilö, jolla ei ole kohdussa, putket ja munasarjat, jonka sisar oli 2 tytärtä samassa kunnossa. Viimeinen on selvästi kivesten naisistuminen, koska tekijä oli mahdollisuus etsiä munasarjat (Jones 1972).,
Wulfsberg ja Grigbsy (1990) raportoitu Rokitansky järjestyksessä yhdessä facioauriculovertebral järjestyksessä (Goldenhar oireyhtymä; 164210) ja totesi, raportteja 3 muuta tapausta (Rapin ja Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).
Shokeir (1978) kuvaili 18 liity naisia, iältään 15-28, aplasia, että müller-kanavan johdannaiset. Niiden valitukset olivat kuukautisia ja vaikeus tai kipu yrittää yhdyntää; puuttuminen emättimen ja vika tunnustella kohtu rektaalisesti olivat ominaisuuksia kaikissa., Naisen seksuaalinen identifiointi, libido ja naisen toissijaiset seksuaaliset ominaisuudet, sekä pituus, äly, kuulo ja näkö, olivat normaaleja. Laparoscopy osoitti puuttuu kohtu, puuttuu tai alkeellinen putket, ja normaali munasarjat. Kahdeksastatoista 14 oli vaikuttanut sukulaisiin. Sukutaulu oli yhdenmukainen naisen rajoittaman autosomaalisen hallitsevan perinnön kanssa. Häiriö välittyi normaalien miesten kautta.
Koska havainto, että naaras rotilla osoitti viivästynyt emättimen aukon ja vähentää munasolun numero, kun äitien ruokitaan korkea-galaktoosi-ruokavalio (Chen et al.,, 1981), Cramer ym. (1987) analysoitiin transferaasin verta 4 Äiti-tytär-parilla, joissa tyttärellä oli mullerialainen aplasia. Emotyttäripareista 2: ssa havaittiin transferaasin puutosta. Yksi oli Duarte heterozygote (sekä äiti ja tytär); sisko ei ollut müller-aplasia, mutta oli ennenaikaista vaihdevuodet. Toinen pari, Los Angeles tyyppi transferaasin puutos löydettiin heterotsygoottinen valtion, äiti ja tytär. Siinä tapauksessa äiti oli erittäin painava maidon kuluttaja. KS. galaktosemia (230400).
Bau et al., (1994) raportoivat, että kyseessä on 32-vuotias nainen Rokitansky järjestyksessä yhdistyksen kanssa kahdenvälisiä reisiluun hypoplasia (proksimaalisen reisiluun polttoväli puutos). Hänellä oli lyhyt vagina ja ultraäänellä kohdun puuttuminen normaaleilla munuaisilla.
Guerrier et al. (2006) tarkasteli MRKH-oireyhtymän ja MURCS-yhdistyksen fenotyyppien kliinisiä piirteitä ja käsitteli geneettisiä hypoteeseja.
Morcel ym. (2007) tarkasteli MRKH-oireyhtymän kliinisiä ominaisuuksia ja hallintaa.
urogenitaalinen Adysplasia
Buchta et al., (1973) kuvattu nainen yksipuolinen munuaisten agenesis, joka synnytti 2 lasta, joilla on sama tila ja kolmas lapsi molemminpuolinen munuaisten agenesis. Toinen naispuolinen perheenjäsen puuttui vasen munuainen ja munanjohdin ja oli kohtu bicornis normaali oikea munanjohdin. Vanhempi 2 tytärtä, joilla oli toisen munuaisen aplasia oli ensisijainen kuukautisia johtuu emättimen atresia puuttuminen munanjohtimet ja kohtu (Opitz, 1987). Buchta ym. (1973) oletetut suhdetta munuaisten adysplasia ja emättimen atresia, joka tunnetaan myös nimellä Mayer-Rokitansky-Kuster-oireyhtymä.,
Knudsen et al. (1979) raportoivat 38-vuotias mies, jolla on yksipuolinen munuaisten agenesis ja ipsilateral rakkularauhanen kysta, jonka sisko oli embryologically analoginen epämuodostumia, Gartner kanava kysta, bicornuated kohtu, ja munuaisten agenesis.
Schimke ja Kuningas (1980) havaittiin 3-sukupolven siirto munuaisten agenesis-kehityshäiriö, jossa kohdun anomalia. Proband löytyi työ-up, taustalla esiaviollinen tutkimus, on didelphic kohtu sokea päättymätön vasemmalle emättimen pussi, ja poissa vasen munuainen., Nainen myöhemmin synnytti ennenaikaisesti nainen lapsen, joka kuoli pian syntymän jälkeen alkaen keuhkojen vajaatoiminta. Lapsella oli dolikoskefalia, matalat korvat ja epämuodostunut nenä. Ruumiinavauksessa todettiin keuhko-hypoplasia ja lähes täydellinen munuaisageneesi. Emätin, kohtu ja munanjohtimet olivat täysin normaalit. Probandin isällä oli yksipuolinen munuaisageneesi. Schimke ja Kuningas (1980) ehdotti, että kehityshäiriöitä vikoja mesonephric ja paramesonephric kanavat voivat olla yhteinen geneettinen perusta., He ehdottivat, että nimitys ’perinnöllinen virtsa-ja adysplasia’ yhdistelmä poikkeavuuksien müller-kanavan kanssa kehityshäiriöitä virheet virtsateiden. Usein suostumus tällaisia vikoja on huonosti dokumentoitu, näennäisesti, koska keskittyminen yhteen lukuun muut.
Battin et al. (1993) raportoitu perhe yksipuolinen tai kahdenvälinen munuaisten agenesis yhdessä mullerialainen poikkeavuuksia, kuten emättimen atresia., Perheen tuki autosomaalinen hallitseva malli perintö puutteellisia penetrance ja vaihteleva ilmeikkyys perinnöllinen munuaisten adysplasia liittyvät müller vikoja.
Drummond et al. (2008) tutki 6 brasilialaista 46,XX potilasta, joilla oli MRKH-vika, joista 2 oli sisaria. Kaikki oli normaalia toissijainen seksuaalisen ominaisuudet, ei ole kliinisiä merkkejä hyperandrogenismi, ja alkeellisia kohtu ja ylemmän emättimen atresia on lantion ultraääni; 2 potilailla oli myös yksipuolinen munuaisten agenesis, mutta kukaan ei ollut luuston tai muita liittyviä epämuodostumia., Androgen tasot olivat mukavalta in kaikki, mutta 1 potilas, joka oli kohonnut pohjapinta 17-hydroxyprogesterone tasolla; ACTH-stimuloitu 17-hydroxyprogesterone tasoa, että potilas oli normaalin rajoissa, pois lukien synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu.
Sytogenetiikka
2 liity naisten müller-kanava vika, Delva et al. (1986) löydettiin identtinen translokaatio, t(12;14) (q14;q31)., Kliiniset piirteet olivat ensisijainen kuukautisia, joilla on normaali ulkonäkö, korkeus, käyttäytyminen, ja toissijainen seksuaalisen ominaisuudet, sokea päättymätön emättimen, ja ultraääni, poissa munanjohtimet ja kohtu. Toteamus translokaatio ehdotti, että geeni kromosomissa 12 tai 14 voi olla mukana.
Ogata ym. (2000) raportoitiin 10 japanilaista potilasta, joilla oli kromosomin 10q26 monosomia. Kuusi potilasta oli virtsan poikkeavuudet, kuten vesikoureteraalisen refluksi ja hypoplastinen munuaiset, ja 8 oli sukuelinten poikkeavuuksia, kuten mikropenis, hypospadias, piilokiveksisyys, ja hypoplastinen häpyhuulet., Mikrosatelliitti-analyysi paljasti, että hemizygosity alueen distaalisesti D10S186 oli jaettu tapauksissa virtsateiden poikkeavuuksia, ja että alueen distaalisesti D10S1248 oli yhteinen tapauksissa sukuelinten poikkeavuuksia. Kahdeksan potilaista oli 2 kappaletta PAX2 (167409), GFRA1 (601496), ja EMX2 (600035) geenien distaalinen 10q. Miyamoto ym. (1997) oli löytänyt vikoja virtsa-ja kehitys hiirillä puuttuu Emx2.
Cheroki et al., (2006) raportoi, 17-vuotias Brasilialainen tyttö, joka oli alkeellinen kohtu ja emättimen agenesis normaali toisen seksuaalista ominaisuuksia, joista he tunnistivat 4-Mb poistaminen klo kromosomi 22q11. Muita ominaisuuksia mukana lieviä tai kohtalaisia oppimisvaikeuksia, pieniä kallon ja kasvojen poikkeavuuksia kanssa pitkät kasvot, näkyvä nenä, lyhyt philtrum, ja korkea kitalaki, lievä dorso lannerangan skolioosi, ja lievä kasvu aortan kaari. Hänellä oli myös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka johtui Hashimoto-kilpirauhastulehduksesta. Cheroki ym., (2006) totesi, että potilaan poistaminen mukana loci vastuussa DiGeorge oireyhtymä (188400) ja velocardiofacial oireyhtymä (192430). Cheroki ym. (2008) lisäksi kartoitettu uudelleenjärjestely tässä potilas, joka paljastaa, että poistaminen kesti 2.5 Mb mutta keskeytti pieni kromosomi segmentin ilmeisesti normaalia kopioi numero, joka sisältää TBX1 geeni (602054). Potilaalla todettiin myös oikean munuaisen ageneesi.
Cheroki et al., (2008) suorittaa array-CGH 14 naispotilaiden kanssa müller-aplasia ja muita ominaisuuksia, kuten virtsateiden poikkeavuuksia, sydämen ja luuston epämuodostumia, kuulovamma, ja kehitysvammaisuus. Neljä (29%) 14 potilaasta, joista 1 Cheroki et al on aiemmin tutkinut. (2006), todettiin olevan submikroskooppinen kopio numero muutokset vaikuttavat kromosomit 1q21.1, 17q12 (KS.614527), 22q11.21, ja Xq21.31. Muutokset olivat myös läsnä ennallaan äiti 1 potilas, mikä viittaa siihen, epätäydellinen penetrance ja/tai vaihteleva ilmeikkyys. Cheroki ym., (2008) totesi, että nämä löydökset viittaavat siihen osallistuminen aiemmin tuntematon kromosomaalisia alueita müller-aplasia, erityisesti osoittaa LHX1 (601999) ja KLHL4 (300348) kuin ehdokas geenit.
Bernardini et al. (2009) raportoitiin 2 MRKH-oireyhtymää sairastavaa naispotilasta, joilla oli identtiset de novo 1,5-Mb poistot kromosomissa 17q12. Yksi oli 20-vuotias nainen, jolla on lievästi dysmorphic kasvojen ominaisuuksia, jotka esitellään arviointia varten ensisijainen kuukautisia, ja se oli täydellinen puuttuminen kohtu ja emätin; lantion MRI osoitti kahdenvälisesti normaalin munasarjat ja munuaiset., Toinen potilas oli 15-vuotias tyttö, joka oli kahdenvälisten munuaisten kystat totesi sikiön ultraääni-ja 5-vuotiaita oli pieni, multicystic munuaisten ultraääni. Klo 12-vuotiaita, menarche vaikeutti hematocolpos koska agenesis ylä-ja keskellä kolmasosaa emättimen, joka oli kirurgisesti korjattu. Laparoskopiassa havaittiin mullerialaisia epämuodostumia, kuten oikea yksisarvinen kohtu, alkeellinen vasen sarvi ja oikea hematosalpinksi. Kasvu ja psykomotorinen kehitys olivat molemmilla potilailla normaalit, ja molemmilla oli normaali verensokeritaso.,
Nik-Zainal et al. (2011) suorittaa array-CGH DNA-näytteitä kohortin 63 yksilöiden müller-aplasia ja totesi, että 9 (14%) oli kopioida useita muunnelmia, mukaan lukien 4 microdeletion klo 16p11.2, 4 microdeletion klo 17q12 ja 1 microdeletion klo distaalinen 22q11.2. Microdeletions klo 16p11.2 tai 17q12 löytyi 4 38 tapausta (10.5%) eristetty müller-aplasia, ja 16p11.2, 17q12, tai 22q11.2 5 25 tapauksessa (20%) kanssa syndromic müller-aplasia.
Molecular Genetics
Bohnet et al., (2003) tutkivat suhdetta mutaatioita kystinen fibroosi läpäisevä johtokyky säädin geeni (CFTR; 602421) ja synnynnäinen puuttuminen kohdun ja emättimen (CAUV). CFTR-mutaatiot liittyvät vas deferensin synnynnäiseen kahdenväliseen puuttumiseen (CBAVD; 277180). CBAVD: n aiheuttaa häiriö vas deferensissa, wolffilaisessa kanavajohdannaisessa. Koska embryologic kehitystä müller-kanavat riippuu suoraan ennen normaalia kehitystä wolffian kanavat, saman geenin tuotteita, voi olla tarpeen normaalin embryologic kehittäminen sekä duktaalinen järjestelmissä., Timmreck ym. (2003) tutki DNA-näytteitä 25 potilaalta, joilla oli CAUV, 33 yleisintä CFTR-mutaatiota. Kaksi potilasta oli heterotsygoottisia CFTR-mutaatioiden suhteen. Yksi oli W1282X mutaatio (602421.0022) ja toinen oli delF508 mutaatio (602421.0001). Esiintyvyys 33 CFTR-mutaatiota löydy potilaat, joilla on CAUV (8%) oli kaksi kertaa niin löysi väestössä (4%), mutta paljon vähemmän kuin esiintyvyys CFTR-mutaatiota miesten kanssa CBAVD (80%). Timmreck ym., (2003) totesi, että on epätodennäköistä, että CFTR-mutaatiota aiheuttaa CAUV naisilla, mutta CAUV naisilla voi olla sama häiriö kuin CAUVD miehillä, joilla ei ole CFTR-mutaatiota.
Jacquinet et al. (2020) suoritetaan kohdennettu sekvensointi GREB1L (617782) geeni 68 liity yksilöiden kanssa MRKH tai kohdun epämuodostumia. Kuusi variantteja epävarma merkitys mukaan ACMG kriteerit määriteltiin tässä kohortissa, mukaan lukien 5 näin mutaatioita ja 1 synonyymi mutaatio., Yksi näin mutaatioita (E93K) oli tunnistaa yksilön (U120) kanssa MRKH ja yksilön (U149) ja perhe (perhe 9) toistumisen kohdun ja munuaisten epämuodostumia. Tämän muunnoksen alleelitaajuus oli 0,004939 Euroopan väestössä gnomAD-tietokannassa. Jacquinet ym. (2020) katsoi, että heterotsygoottisen GREB1L mutaatiot voivat edistää MRKH, mutta että koko tauti penetrance todennäköisesti vaatii rahoitusosuudet geneettisiä ja ympäristöön liittyvät tekijät.
Poissulkemistutkimukset
Clement-Ziza ym., (2005) analysoivat, että WNT4-geenin, mutta ei ole havainnut mitään mutaatioita 19 potilailla, joilla müller-aplasia 15 perhettä, joista 11 oli symmetrinen kohdun poikkeavuuksia, jotka ovat tyypillisiä RKH ja 6, joista oli epäsymmetrinen kohtu ja munuaisten poikkeavuuksia; koko kohdun tutkimuksessa ei saatavilla 4 tapauksissa. Clement-Ziza ym. (2005) totesi, että WNT4 ei ole merkittävä taudin aiheuttava geeni MRKH anomalia.
Cheroki et al. (2006) ei löytänyt mutaatioita WNT4-geenistä 25 naisella, joilla oli MRKH-anomalia.
Biason-Lauber et al., (2007) havaitsivat, n mutaatiot WNT4-geenin 5 potilasta, joilla oli eriasteisia müller-poikkeavuuksia, 2 heistä oli myös munuaisten agenesis ja dysplasia, ja joista kaikki olivat negatiivisia mutaatio TCF2 geeni (189907).
Philibert et al. (2008) ei löytänyt mitään mutaatioita WNT4-geenin 27 nuorten tyttöjen kanssa ensisijainen kuukautisia, XX karyotyyppi, ja müller-kanavan poikkeavuuksia, jotka olivat negatiivisia mutaatio TCF2 geeni.
6 brasilialaista 46,XX potilasta, joilla oli MRKH-vika, Drummond ym. (2008) sekvensoitiin WNT4-geenin mutta ei löytänyt nukleotidin vaihtelua koodaus eksonien.,
Bernardini et al. (2009) suoritetaan keskittynyt kromosomi 17 array-CGH-analyysi 20 peräkkäisen MRKH-potilailla, mutta havaita mitään poikkeavuuksia; suora sekvensointi ehdokas geenit TCF2 ja LHX1 (601999) kävi ilmi, ei patogeeniset mutaatiot.