vuonna 1987 Manfred aloitti yhteistyön Major League baseballin (MLB) kanssa työehtosopimusneuvotteluissa. Vuosien 1994-95 MLB-lakon aikana hän toimi omistajien ulkopuolisena neuvonantajana. Hän liittyi MLB koko-aikaisesti vuonna 1998, toimii varatoimitusjohtaja Taloustieteen ja Liigan Asioihin. Manfred neuvoteltu MLB on ensimmäinen lääke testaus-sopimuksen Major League Baseball-Pelaajat Association (MLBPA) vuonna 2002, ja edustettuina MLB neuvotteluissa MLBPA muodostettaessa uudet työehtosopimukset vuonna 2002, 2006 ja 2011., Vuonna 2013 Manfred johti MLB: n tutkimusta Biogeneesiskandaalista.
Manfred 2015 Major League Baseball All-Star Game
lopussa 2013 kausi, arvoisa komission Jäsen Baseball Bud Selig edistää Manfred chief operating officer MLB. Paikka oli vapautunut Bob Dupuyn erottua vuonna 2010. Seligin jäätyä eläkkeelle kauden 2014 jälkeen Manfredista tuli finalisti hänen seuraajakseen komissaarina.,
14.elokuuta 2014 MLB: n omistajat valitsivat Manfredin Seligin seuraajaksi päihittäen Boston Red Soxin puheenjohtajan Tom Wernerin ja MLB: n liiketoiminnan varatoimitusjohtajan Tim Brosnanin. Manfred astui virkaansa 25. tammikuuta 2015. Hän totesi, että hänen tärkeimmistä tavoitteista, kuten komission jäsen olivat nuorisotyö, tekniikan kehittyminen, kiihtyvä vauhti pelata, vahvistaa pelaaja suhteita ja luoda entistä yhtenäisempi yrityksen toimintaa.,
Kuten arvoisa komission jäsen, Manfred vireille säännöt ennen 2015 kausi-osoite vauhti pelata, mukaan lukien ottaa taikinat edelleen taikina lippaan ja asennus aika kellot rajoittaa aikaa kuluu noin mainoskatkoja. Ennen 2018 kausi, Manfred käyttöön enemmän sääntö muutokset vaikuta vauhti pelata, mukaan lukien vähentää aikaa mainoskatkoja ja rajoittamalla pelaaja vierailee syöttökummulle. Hän on myös kannattanut laajennus franchising, listalle Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montrealin ja Vancouverin kuin mahdollisia paikkoja uusille joukkueille.,
15.marraskuuta 2018 omistajat jatkoivat Manfredin sopimusta kauden 2024 loppuun.