S&Oi Miksi se on niin tärkeää saada uusia hoitoja potilaille, joilla on aivojen etäpesäkkeitä melanooma?
ht melanooma on alkuvaiheessa hyvin parannettavissa, vaikka se on levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin. Se on paljon vaikeampi hoitaa, kun se metastasizes., Riski kehittämiseen aivojen etäpesäkkeitä on erittäin korkea melanooman; nämä ovat todennäköisempiä melanooman kuin muiden yhteisen kiinteä maligniteetti. Välillä 30% ja 40% potilaista, joilla diagnoosi metastaattinen melanooma on aivojen etäpesäkkeitä diagnoosin aikaan, ja jopa 80% potilailla, joilla on metastaattinen melanooma on aivojen etäpesäkkeitä kuolinhetkellä.
Kun kasvain alkaa kasvaa aivoihin, ne voivat aiheuttaa turvotusta ja painetta, jotka vaikuttavat neurologiset toiminto., Päänsärkyä, tunnottomuutta, heikkoutta tai puhe—tai nielemisvaikeuksia—oireita kuten aivohalvaus-voi kehittyä. Oireet ovat melko heikentäviä ja vaikuttavat merkittävästi ihmisten suoritustasoon. Jos melanoomaa ja aivometastaaseja sairastavien potilaiden elinajan mediaani on vain 4-5 kuukautta, jos heitä ei hoideta asianmukaisesti.
S&O Mikä on tavanomaista hoitoa potilaille, joilla on melanooma, joilla aivojen etäpesäkkeitä?
HT tavanomainen hoito näillä potilailla on paikallinen hoito (leikkaus tai säteily) ja sen jälkeen systeeminen hoito., Leikkaus on yleensä paras valinta suurille, oireenmukainen etäpesäkkeitä, erityisesti ne, jotka näytteille intratumoral verenvuoto. Stereotaktinen radiosurgery (SRS) on erittäin tehokas muoto sädehoitoa, joka tarjoaa mielekästä ohjata aivojen etäpesäkkeitä. Tärkein haittapuoli SRS on, että se toimii ainoastaan vaurioita, jotka on suunnattu; se ei auta vaurioita muualla aivoissa tai ne aivojen ulkopuolella. Suurimmalla osalla potilaista, joilla on aivometastaaseja—noin 90 prosentilla-on sairaus sekä aivoissa että sen ulkopuolella., Seurauksena, useimmat heistä saavat myös systeeminen hoito koostuu immunoterapia, täsmähoitoihin, muut aineet tai näiden yhdistelmä.
Koko aivojen säteily on joskus käytetään potilaille, joilla on aivojen etäpesäkkeitä pyrkimystä tarjota palliatiivista hoitoa, vaikka se tuottaa kognitiivinen heikkeneminen. Kuitenkin tuoreen Australialaisen tutkimuksen mukaan Hong ja työtovereiden, joka julkaistiin Journal of Clinical Oncology vuonna 2019, todettiin, että koko aivojen säteily ei tuota kliininen hyöty mitattuna kaukana kallonsisäinen ohjaus, selviytyminen, tai säilyttäminen suorituskyvyn tilan., Nämä tiedot, joka esitettiin myös vuoden 2019 vuosikokouksessa American Society of Clinical Oncology (ASCO), vahvisti sen, mitä monet meistä ovat ajatelleet pitkään.
S&O Mitä kokeellisia lähestymistapoja käytetään potilailla, joilla on aivojen etäpesäkkeitä?
HT Suurin osa kliinisissä tutkimuksissa melanooman suoritettu viimeisten 10 vuoden aikana nimenomaan suljettu pois potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, elleivät he olivat aiemmin saaneet leikkaus-tai sädehoitoa, ja oli stabiili tauti vähintään 4 viikkoa., Muutamissa tutkimuksissa on kuitenkin viime vuosina pyritty tarkastelemaan erityisesti potilaita, joilla on aivometastaaseja.
Useat tutkimukset ovat tarkastelleet käyttää kohdennettua hoitoa ainoana lääkkeenä, kuten BRAF-estäjä dabrafenib (Tafinlar, Novartis) tai vemurafenib (Zelboraf, Genentech/Daiichi Sankyo). Näiden aineiden on osoitettu kutistaa aivojen etäpesäkkeitä noin 40% potilaista, vaikka heillä ei ole osoitettu parantavan progression-free survival yli 4 kuukautta. Näiden aineiden yhdistäminen on vielä tehokkaampaa., COMBI-MB-tutkimus (Tutkimus, jossa Arvioidaan Hoitoon Dabrafenib Plus Trametinib potilailla, Joilla oli BRAF-Mutaatio-Positiivisen Melanooman, Joka On Levinnyt Aivoihin) osoitti, että yhdistelmä dabrafenib ja trametinib (Mekinist, Novartis) pystyi kutistua kallonsisäinen sairaus 58% potilailla, joilla on BRAF V600E–positiivisia, oireeton melanooma aivojen etäpesäkkeitä, ei edellisen paikallinen aivojen hoitoa ja Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 tai 1. Tämä on melko vaikuttava lääkehoito yksin, ilman säteilyä., Yksi mielenkiintoinen havainto oli, että elinaika ilman taudin etenemistä potilailla, joilla taudin aivoissa oli puolet (noin 5 kuukautta), mitä olemme tottuneet näkemään potilailla, joilla taudin aivojen ulkopuolella (noin 10 kuukautta). Tämä koski sitä, että haluamme pystyä tekemään yhtä hyvää työtä intraniaalisesti kuin extraniaalisesti.
toinen tutkittu lähestymistapa on immunoterapia., Tutkimuksissa on havaittu, että single-agent-hoito ipilimumabi (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), tai nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) on turvallinen aivoissa, mikä tarkoittaa, että se ei aiheuta lisääntynyt aivojen turvotus tai suuri odottamaton myrkyllisyys. Näiden aineiden tutkimuksissa kallonsisäinen vaste oli noin 20%. Se nivolumab tutkimus, Pitkä ja työtovereiden, mukana ryhmä potilaita, jotka saivat nivolumab plus ipilimumabi, ja näillä potilailla oli kallonsisäinen vastausprosentti oli 46%., Kaikissa tapauksissa vasteen saaneilla potilailla oli yleensä hyvin kestävä vaste.,
Matti 204 (Tutkittava Immuno-terapian Tutkimus Arvioi Turvallisuutta ja Tehoa Potilailla, Joilla Melanooma, Joka On Levinnyt Aivoihin, Käsitelty Nivolumab yhdessä Ipilimumabi, jonka Jälkeen Nivolumab Itse), vaiheen 2 tutkimus yhdistelmä immunoterapian kanssa nivolumab plus ipilimumabi, että me julkaistiin New England Journal of Medicine vuonna 2018, löysimme 57% korko kallonsisäinen vastaus ja sama määrä ekstrakraniaalisen vastaus joukossa 94 potilailla, joilla on metastaattinen melanooma, kun mediaani seuranta-aika oli 14 kuukautta. Myös nämä vastaukset olivat kestäviä., Tämä tutkimus osoittaa, että yhdistelmä immunoterapia on paras systeeminen hoito meillä on nyt potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä.
S&O Mikä tekee kallonsisäinen vastausta niin paljon parempi yhdistelmä immunoterapia kuin single-agent immunoterapia?
ht se on jotain, mitä yritämme vielä ymmärtää. On mahdollista, että yhdistelmä mahdollistaa sukupolven enemmän T-soluja, jotka puolestaan voivat tunkeutua veri-aivoesteen.,
S&O On tietyt potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä on todennäköisimmin hyötyä immunoterapia?
HT Olemme havainneet, että potilailla, joilla on oireeton aivojen sairaus, ovat niitä, jotka tekevät parhaiten immunoterapia. Potilaat, joiden kasvaimet ilmentävät ohjelmoitua kuolema ligandi 1 (PD-L1) näyttää olevan hieman parempi vastaus, mutta kaikki ero on pieni. Tärkeä havainto, jonka näimme tutkimuksessamme, on se, että potilaat eivät vastanneet immunoterapiaan, jos he käyttivät kortikosteroideja hoidon aloitushetkellä., Myöhemmin seuranta-meidän tutkimuksessa, joka esiteltiin ASCO vuosikokouksessa vuonna 2019, vain 1 11 potilaalla, jotka saivat kortikosteroideja vastasi immunoterapia. Tiedämme, että kortikosteroidit tukahduttaa immuunijärjestelmää, niin että niiden vaikutukset ovat ristiriidassa niille, immunoterapian, mutta toivoimme, että yhdistelmä nivolumab ja ipilimumabi olisi tarpeeksi voimakas voittamaan tämän ongelman. Valitettavasti näin ei kuitenkaan käynyt.
S&O Mikä on mahdollinen rooli yhdistämällä immunoterapia, jossa säteily tai SRS aivojen etäpesäkkeitä?,
HT, joka on erittäin aktiivisen tutkimuksen ala. Uskon, että näillä yhdistelmillä on potentiaalia antaa paljon arvoa. Kaikki todisteet viittaavat siihen, että systeemisen hoidon ja säteilyn yhdistäminen on hyvä idea. Mitä emme tiedä on optimaalinen ajoitus ja sekvenssi. Pitäisikö aloittaa immunoterapialla ja sitten lisätä säteilyä, vai pitäisikö aloittaa säteilyllä ja sitten lisätä immunoterapia? Jotkut retrospektiiviset todisteet viittaavat siihen, että immunoterapian antaminen on ensin järkevämpää, mutta odotamme edelleen joitakin mahdollisia tietoja., Ymmärrän, että yksi ryhmä työskentelee tämän kysymyksen parissa, mutta tuloksia ei ole saatavilla lähiaikoina.
S&O, On olemassa riski, että säteily kuolio tai muita ainutlaatuisia sivuvaikutuksia näitä hoitoja?
HT Joitakin todisteita retrospektiiviset tutkimukset viittaavat siihen, että hinnat säteilyn kuolio ovat hieman korkeammat kanssa immunoterapia yhdistelmiä kuin ilman, mutta nämä tiedot ovat hyvin ristiriitaisia. Ryhmäni on julkaissut tietoja, joiden mukaan riskit eivät ole kasvaneet, kun taas muut ryhmät ovat havainneet päinvastaista., Sanoisin, että se on vastaamaton kysymys immunoterapian kanssa. Säteilynekroosin lisääntyminen ei näytä olevan ongelma kohdennetun hoidon kanssa.
– Emme ole nähneet mitään muita ainutlaatuisia sivuvaikutuksia immunoterapia tai täsmähoitoihin plus säteilyä, kuten lisääntynyt neurologista toksisuutta. Me tiedämme, että aivot turvotus voi esiintyä immunoterapia, ja olimme huolissamme siitä, että näkisimme erittäin korkea tämä meidän yhdistelmä tutkimus, mutta korko päätyi vähemmän kuin 5%, ja aivojen turvotus oli erittäin helppo hallita yhdessä kortikosteroidien kanssa., Tärkeä seikka on, että potilaiden hoitoon kortikosteroideja ei ilmeisesti vähennä tehoa immunoterapia jos kortikosteroideja käytetään myöhemmin hoitoon, käsitellä myrkyllisyys. Kortikosteroidit näyttävät vaikuttavan tuloksiin vain, jos ne ovat läsnä immunoterapian aloitushetkellä.
H&O miten valitset parhaan hoidon potilaille, joilla on aivometastaaseja ja BRAF-mutaatioita?
HT mielestäni kaksoisrokotushoito on edelleen paras vaihtoehto näille potilaille., Jos tauti etenee tämän lähestymistavan jälkeen, voit palata kohdennettu hoito toisen linjan hoito, koska vaikutukset ovat vähemmän kestäviä kuin immunoterapiaa. Huomaa myös, olemme nyt tekemässä tutkimuksissa kolmoset, joka koostuu immunoterapia plus täsmähoitoihin., Vuoden 2019 vuosikokouksessa European Society for Medical Oncology (ESMO), Elizabeth Burton meidän ryhmä MD Anderson raportoitu faasi 2 tutkimukseen kutsutaan TRIDeNT (Vaiheen II Tutkimuksessa Kolmikon Yhdistelmä Dabrafenib, Nivolumab, ja Trametinib Potilailla, Joilla on Metastaattinen Melanooma), jossa käytimme yhdistelmä nivolumab, dabrafenib, ja trametinib 26 potilaalla BRAF-mutaatio, leikkaushoitoon soveltumattoman metastasoituneen melanooman. Havaitsimme, että tällä yhdistelmällä potilaat, joilla oli aivometastaaseja, pärjäsivät yhtä hyvin kuin potilaat, joilla ei ollut., Kolmoset saattavat olla todella hyvä vaihtoehto niille potilaille.
S&O oletko koskaan nähnyt abscopal vaikutus säteilyn aivoihin?
HT-olen nähnyt pari potilasta, joilla oli 1 tai 2 vaurioita aivoissa ja olivat immunoterapia, ja kun ne tehtiin aivojen säteilytyksen näimme ekstrakraniaalisen tauti vastata—tämä on samanlainen abscopal vaikutus. Se ei tapahdu usein, emmekä voi suunnitella sen tapahtuvan, mutta olemme onnellisia, kun näemme sen.
H&O mitä lisätutkimuksia on meneillään tai suunnitteilla?,
HT juuri nyt seuraamme useita tutkintalinjoja. Ensinnäkin pyrimme säilyttämään nivolumabin ja ipilimumabin tehon ja vähentämään samalla toksisuutta; yksi tapa on käyttää pienempiä annoksia. Tällä hetkellä tutkimme ipilimumabin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoitoa pienemmällä annoksella.
toiseksi tutkimme kohdennetun hoidon ja immunoterapian yhdistelmiä, kuten juuri mainitsin Tridentin kanssa. Toinen tutkimistamme yhdistelmistä on nivolumabi, encorafenibi (Baftovi, Array BioPharma) ja binimetinibi (Mektovi, Array BioPharma).,
Kolmanneksi, etsimme uusia yhdistelmiä täsmähoitoihin. Yksi oikeudenkäynti, että olen erityisen innoissani on POLARIS tutkimuksessa (Avoimessa, Satunnaistetussa Monikeskus-tutkimuksessa Encorafenib + Binimetinib Arvioida Vakio-annos ja Korkea annos Hoito Potilailla, Joilla on BRAFV600-Mutantti Melanooma Aivojen Etäpesäke) ja encorafenib ja binimetinib. Nämä aineet ovat samanlaisia kuin dabrafenibi ja trametinibi, mutta ne ovat paremmin siedettyjä, joten haluaisimme nähdä, auttaako annoksen pumppaaminen potilailla, joilla on aivometastaaseja.,
neljänneksi pyrimme edelleen selvittämään parhaat vaihtoehdot oireileville ja kortikosteroideja käyttäville potilaille.
Koskien vaiheen 3 tutkimuksissa, toivon, että lääkealan yritykset ja tutkijat alkavat, mukaan lukien potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä edessä, sen sijaan, että tehtäisiin erillinen vaiheen 2 ja 3 tutkimuksissa heille. Kaikki näkemämme todisteet ovat olleet hyvin vakuuttavia, että on turvallista hoitaa potilaita, joilla on aivometastaaseja, ja he voivat tehdä yhtä hyvin kuin potilaat, joilla ei ole aivometastaaseja.,
H&O Is there anything you would like to add?
HT tällä väestöllä on vielä paljon tehtävää. Olemme tällä hetkellä paikassa, jossa yritämme vain vahvistaa, että aivojen ulkopuolella toimivat asiat toimivat myös aivoissa. Yksi tavoitteemme tulevaisuudessa on paljon enemmän tahallista noin kohdistaminen mikä on ainutlaatuinen noin aivot, eikä vain osoittaa, että me voimme kääntää ekstrakraniaalisen hyötyä eri yhdistelmiä aivoihin., Haluamme kehittää tutkimuksia, jotka ovat suunniteltu erityisesti kohdistaa aivojen-erityisiä kasvain mikroympäristön ja mahdollisesti aivojen tiettyjä reittejä.
Paljastaa
Dr Tawbi on saanut taloudellista tukea Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array, ja GlaxoSmithKline.
lukuehdotuksia
ClinicalTrials.gov. Avoimessa, satunnaistetussa monikeskus-tutkimuksessa encorafenib + binimetinib arvioida vakio-annos ja korkea annos hoito potilailla, joilla on BRAFV600-mutantti melanooma aivojen etäpesäke (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Tunniste: NCT03911869., Accessed November 21, 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen k, et al. Adjuvantti kokoaivojen sädehoito verrattuna havainnointiin paikallisen melanooman aivometastaasin hoidon jälkeen: monikeskustutkimus, satunnaistettu vaiheen III tutkimus. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Long GV, Atkinson V, Lo s, et al. Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmä tai nivolumabi yksinään melanooman aivometastaaseissa: satunnaistettu vaiheen 2 monikeskustutkimus. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.