US Pharm. 2019; 44(4):HS-9-HS-12.
ABSTRACT: Clostridium difficile è un agente patogeno noto per causare diarrea e colite. Se non trattata correttamente, può ripresentarsi e progredire verso condizioni potenzialmente letali come il megacolon tossico e il fallimento multiorgano. Gli aggiornamenti delle linee guida rilasciati nel 2018 riflettono notevoli cambiamenti nel trattamento dell’infezione da C difficile (CDI). Metronidazolo non è più raccomandato come terapia di prima linea per gli adulti; vancomicina orale e fidaxomicina sono ora raccomandati., Le linee guida attuali raccomandano il trapianto di microbiota fecale per i pazienti con recidive multiple di CDI in cui il trattamento antibiotico ha fallito. Il coinvolgimento del farmacista nei programmi di gestione antibiotica ha dimostrato di ridurre significativamente i tassi ospedalieri di CDI.
Il clostridium difficile, noto anche come C difficile, è un batterio gram-positivo che forma spore noto per causare diarrea e colite. I casi gravi possono portare a sepsi, colite pseudomembranosa, megacolon tossico e fallimento multiorgano., Il CDC stima che C difficile colpisce mezzo milione di persone ogni anno e il 20% delle persone colpite potrebbe essere nuovamente infettato.1 È stato riferito che 1 persona su 11 di età superiore ai 65 anni è morta per un’infezione da C difficile associata all’assistenza sanitaria (CDI) entro un mese dalla diagnosi.1 I fattori di rischio per C difficile includono l’uso di antibiotici, età superiore ai 65 anni, ricoveri recenti, un sistema immunitario indebolito e CDI precedente o esposizione nota.1-3
Le spore di C difficile si diffondono attraverso la via fecale-orale, il contatto mano a mano e la dispersione ambientale nell’aria negli ospedali., I sintomi di CDI di solito si sviluppano poco dopo l’uso di antibiotici, con rischio persistente fino a 90 giorni.2 Il più alto rischio di CDI si verifica durante e nel primo mese dopo l’esposizione agli antibiotici. L’uso prolungato di antibiotici e l’uso di più antibiotici aumentano ulteriormente il rischio di CDI. La chemioterapia, la chirurgia gastrointestinale e l’uso di farmaci che sopprimono l’acido come gli inibitori della pompa protonica o i bloccanti dell’istamina-2 sono fattori di rischio.,2,4
I sintomi della CDI includono diarrea con feci sciolte e acquose o frequenti movimenti intestinali per diversi giorni; febbre; tenerezza o dolore allo stomaco; perdita di appetito; e nausea. Uso di antibiotici macrolidi tra cui clindamicina, cefalosporine di terza e quarta generazione, penicilline, fluorochinoloni e carbapenemi sono frequentemente associati a CDI. L’uso di antibiotici sopprime il normale microbiota intestinale e consente a C difficile di prosperare.4
C difficile produce due tossine in grado di causare colite: enterotossina (tossina A) e citotossina (tossina B). La tossina A è più potente., Le tossine innescano neutrofili, causando infiammazione del rivestimento della mucosa, necrosi cellulare e aumento della peristalsi e permeabilità capillare, che si traduce in diarrea e colite. Il ceppo nordamericano di elettroforesi su gel a campo pulsato tipo 1 (NAP 1) di C difficile è stato collegato a gravi epidemie in Nord America e in Europa. NAP 1 è segnalato per produrre tossina binaria, 16 volte più tossina A e 23 volte più tossina B rispetto ad altri ceppi.5
Diagnosi di CDI
I pazienti con tre o più feci non formate, inspiegabili e di nuova insorgenza in 24 ore devono essere testati per la CDI.,4 C difficile può essere diagnosticata mediante il rilevamento di tossina A e / o tossina B in un campione di feci. Un test della tossina delle feci dovrebbe essere usato come parte di un algoritmo multistep con glutammato deidrogenasi (GDH) più tossina; GDH più tossina, arbitrata dal test di amplificazione dell’acido nucleico (NAAT); o NAAT più tossina, piuttosto che NAAT da solo. Il saggio immunoenzimatico (EIA) inoltre è usato per individuare la tossina A o la tossina B. Le EIAs sono vantaggiose perché hanno un tempo di ritorno rapido. GDH rileva rapidamente la presenza di C difficile nei campioni di feci, ma non ha la capacità di rilevare la produzione di tossine., I test ELISA (Enzyme-linked immunosorbent Assay) per la tossina A o la tossina B forniscono anche tempi di consegna rapidi e alta specificità.4,5
Trattamento
A febbraio 2018, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) e la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) hanno pubblicato un aggiornamento nelle linee guida sulla pratica clinica per la CDI negli adulti e nei bambini, che includeva nuove raccomandazioni.4 Il più grande cambiamento rispetto alla linea guida precedente riguarda il trattamento iniziale di CDI.
Il metronidazolo non è più raccomandato come terapia di prima linea per gli adulti., Vancomicina orale e fidaxomicina sono ora supportati come opzioni di prima linea sia per gli episodi iniziali non gravi che gravi di CDI. Questo cambiamento deriva dall’evidenza che entrambe le opzioni garantiscono la risoluzione dei sintomi e la risoluzione sostenuta un mese dopo il trattamento. Metronidazolo è raccomandato solo per episodi iniziali non gravi quando i pazienti non sono in grado di ottenere o essere trattati con vancomicina orale o fidaxomicina. I cicli di trattamento ripetuti o prolungati devono essere evitati a causa del rischio di neurotossicità., I pazienti con CDI fulminante devono ricevere vancomicina 500 mg 4 volte al giorno in combinazione con IV metronidazolo. Per CDI ricorrente, il metronidazolo non deve essere usato. Se il metronidazolo è stato usato per il trattamento iniziale, i pazienti devono ricevere vancomicina orale. Se la vancomicina è stata utilizzata come trattamento iniziale, la vancomicina può essere somministrata nuovamente ma come regime conico e pulsato, o fidaxomicina può essere utilizzata.
In una seconda o successiva recidiva, i pazienti possono essere trattati con vancomicina orale, fidaxomicina o trapianto fecale., La linea guida non consiglia di estendere il trattamento CDI oltre il ciclo di trattamento raccomandato né raccomanda di riavviare il trattamento CDI empiricamente per un paziente che richiede una terapia antibiotica continuata. La TABELLA 1 presenta le raccomandazioni sul trattamento delle linee guida aggiornate del 2018.4
Vancomicina
La vancomicina è un glicopeptide che inibisce la sintesi della parete cellulare batterica bloccando la polimerizzazione del glicopeptide attraverso il legame con la porzione d-alanil-d-alanina del precursore della parete cellulare., Vancomicina viene somministrato per via orale per il trattamento di CDI ed è minimamente sistemicamente assorbito per ottenere concentrazioni più elevate nel colon. Gli effetti avversi della vancomicina orale includono dolore addominale, disgeusia, nausea, mal di testa, flatulenza ed edema periferico.6,7
Fidaxomicina
Fidaxomicina (Dificid) è un farmaco antibatterico macrolide che è battericida contro C difficile in vitro, inibendo la sintesi di RNA da RNA polimerasi; è stato approvato nel maggio 2011. È indicato per gli adulti di età pari o superiore a 18 anni per il trattamento della diarrea associata a C difficile., Per ridurre i batteri resistenti ai farmaci e mantenere l’efficacia, fidaxomicina deve essere usato solo per trattare le infezioni che sono dimostrate o fortemente sospettate di essere causate da C difficile. La dose raccomandata è di 200 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni con o senza cibo.
L’approvazione della FDA si è basata su due studi randomizzati, in doppio cieco, non inferiority che hanno confrontato fidaxomicina con vancomicina. I risultati primari sono stati il tasso di risposta clinica alla fine della terapia basato sul miglioramento della diarrea o di altri sintomi e una risposta clinica sostenuta 25 giorni dopo la fine del trattamento., Entrambi gli endpoint sono stati raggiunti per dimostrare che fidaxomicina non è inferiore alla vancomicina. Gli eventi avversi riportati includono nausea, vomito, dolore addominale, emorragia gastrointestinale, anemia e neutropenia.8,9
Rifaximina
La rifaximina inibisce la sintesi batterica dell’RNA legandosi alla RNA polimerasi batterica DNA-dipendente. Rifaximina è raccomandata nelle linee guida come regime di trattamento aggiuntivo post-vancomicina per i pazienti con CDI ricorrente. Non è assorbito e quindi ha effetti sistemici minimi, ma ci sono preoccupazioni per quanto riguarda la potenziale resistenza con l’uso di rifaximina., Gli effetti indesiderati comuni riportati includono vertigini, affaticamento e nausea.4,6,10
Metronidazolo
Il metronidazolo è un nitroimidazolo che interagisce con il DNA per causare una perdita di struttura elicoidale del DNA e rottura del filamento con conseguente inibizione della sintesi proteica e della morte cellulare negli organismi sensibili. Il metronidazolo orale è biodisponibile al 100%. Tuttavia, vi è una bassa concentrazione di farmaci nel sito di infezione a causa dell’assorbimento sistemico, che si pensa contribuisca a ridurre l’efficacia nei casi moderati e gravi di CDI., Gli effetti avversi riportati includono mal di testa, nausea, gusto metallico, vertigini e dolore addominale.6,11
Trapianto di microbiota fecale
Le attuali linee guida raccomandano il trapianto di microbiota fecale per i pazienti con recidive multiple di CDI nei quali il trattamento antibiotico non è riuscito. Si stima che il tratto gastrointestinale abbia oltre 160 specie batteriche, con una maggioranza che risiede all’interno del colon. Poiché gli antibiotici sopprimono la crescita dei normali batteri intestinali, gli agenti patogeni come il C difficile possono proliferare., Il butirrato è un acido grasso a catena corta (SCFA) prodotto da batteri che tende ad esaurirsi nel CDI. SCFA è importante per la produzione di energia, la funzione immunitaria e la normale crescita microbica intestinale. CDI ricorrente riduce anche Bacteroidetes e Firmicutes, che sono flora intestinale dominante. Reimpiantare questi ceppi di batteri tramite trapianto fecale da individui sani può ripristinare la normale biodiversità intestinale. I tassi medi della cura per CDI ricorrente sono riferiti per essere 91% – 96% con trapianto fecale., In letteratura sono state riportate varie vie di somministrazione, tra cui la somministrazione nasogastrica, il clistere rettale, la somministrazione colonscopica e le preparazioni orali di capsule di trapianto microbico fecale congelate.2,4
Terapia aggiuntiva
Bezlotoxumab (Zinplava), un anticorpo monoclonale umano che si lega alla tossina C difficile B, è stato approvato nell’ottobre 2016. È indicato per ridurre la recidiva di CDI in pazienti di età pari o superiore a 18 anni che ricevono un trattamento farmacologico antibatterico per CDI e sono ad alto rischio di recidiva di CDI., Questo farmaco è stato approvato di recente, dopo il completamento delle linee guida aggiornate, e quindi sarà incluso nei futuri aggiornamenti delle linee guida.12-14
Bezlotoxumab non è indicato per il trattamento di CDI perché non è un farmaco antibatterico e deve essere usato solo in combinazione con il trattamento farmacologico antibatterico. Bezlotuxumab inibisce il legame della tossina B e previene i suoi effetti sulle cellule di mammifero. Non si lega alla tossina C difficile A. La dose raccomandata è di 10 mg/kg per infusione endovenosa nell’arco di 60 minuti.,13
L’approvazione della FDA si basava su due studi di fase 3, MODIFY I e II. Entrambi gli studi includevano più di 1.000 pazienti in più paesi e sono stati condotti sia in ambito ospedaliero che ambulatoriale. L’esito primario è stato valutato nelle 12 settimane successive alla somministrazione del farmaco in studio. Sia in MODIFY I che in II, la recidiva di CDI è stata inferiore con bezlotoxumab rispetto al placebo nei gruppi di pazienti con precedenti episodi di CDI, infezione con il ceppo BI/NAP1/027, CDI grave, età di 65 anni e più e immunità compromessa. Gli effetti avversi includevano nausea, piressia e mal di testa., In quelli con una storia di insufficienza cardiaca congestizia( CHF), l’insufficienza cardiaca si è verificata nel 12,7% dei pazienti trattati con bezlotoxumab rispetto al 4,8% nel gruppo placebo. I pazienti trattati con Bezlotoxumab avevano anche un tasso di mortalità più elevato rispetto ai pazienti trattati con placebo. Pertanto, nei pazienti con una storia di CHF, bezlotoxumab deve essere riservato per l’uso quando i benefici superano i rischi.,12-14
Ruolo del farmacista
Uno dei fattori di rischio primari per lo sviluppo di CDI è l’uso di antibiotici, quindi i farmacisti possono svolgere un ruolo fondamentale nel ridurre al minimo il rischio del paziente attraverso la gestione antimicrobica. L’inizio tempestivo e la somministrazione di antibiotici hanno dimostrato di ridurre la morbilità. Tuttavia, si stima che dal 20% al 50% di tutti gli antibiotici prescritti negli ospedali statunitensi non siano necessari o inappropriati. Non solo l’uso inappropriato di antibiotici contribuisce alla resistenza agli antibiotici, ma aumenta anche il potenziale di eventi avversi del paziente come la CDI., Il coinvolgimento del farmacista nei programmi di gestione antibiotica ottimizza il trattamento delle infezioni attraverso la selezione di antibiotici appropriati e la de-escalation della terapia quando applicabile, ed è stato dimostrato di ridurre significativamente i tassi ospedalieri di CDI.15
I farmacisti sono anche in grado di fornire educazione al paziente per prevenire la diffusione di CDI. I pazienti devono essere educati a lavarsi le mani con acqua e sapone ogni volta che usano il bagno e sempre prima di mangiare. Chiunque si prenda cura di un paziente infetto da CDI dovrebbe prendere precauzioni come l’uso di camici e guanti per prevenire la diffusione., A casa, i pazienti con CDI con diarrea dovrebbero usare un bagno separato se possibile. Le superfici possono essere pulite con una miscela di candeggina e acqua.16
Rimanendo a conoscenza degli aggiornamenti del trattamento come quelli nelle linee guida SHEA / IDSA 2018, i farmacisti possono anche assistere altri operatori sanitari nell’implementazione di una terapia appropriata per questo patogeno potenzialmente pericoloso per la vita.