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Il primo passo di effetto (anche conosciuto come il metabolismo di primo passaggio o presistemica metabolismo) è un fenomeno di metabolismo dei farmaci per cui la concentrazione di un farmaco, in particolare quando somministrata per via orale, viene notevolmente ridotto, prima di raggiungere la circolazione sistemica. È la frazione di farmaco perso durante il processo di assorbimento che è generalmente correlata alla parete del fegato e dell’intestino., I farmaci notevoli che sperimentano un significativo effetto di primo passaggio sono imipramina, morfina, propranololo, buprenorfina, diazepam, midazolam, petidina, tetraidrocannabinolo (THC), etanolo (bere alcolici), cimetidina, lidocaina e nitroglicerina (GTN). Al contrario, alcuni farmaci sono potenziati in potenza: ad esempio, l’effetto del principio attivo più comunemente considerato nella cannabis, il THC, è potenziato dalla trasformazione di una porzione significativa in 11-idrossi-THC che attraversa più facilmente la barriera emato-encefalica e quindi raggiunge una maggiore potenza rispetto al THC originale.,
Illustrazione che mostra il sistema della vena porta epatica.
Il metabolismo di primo passaggio può verificarsi nel fegato (per propranololo, lidocaina, clometiazolo e GTN) o nell’intestino (per benzilpenicillina e insulina).
Dopo che un farmaco viene ingerito, viene assorbito dal sistema digestivo ed entra nel sistema portale epatico. Viene trasportato attraverso la vena porta nel fegato prima che raggiunga il resto del corpo., Il fegato metabolizza molti farmaci, a volte a tal punto che solo una piccola quantità di farmaco attivo emerge dal fegato al resto del sistema circolatorio. Questo primo passaggio attraverso il fegato può quindi ridurre notevolmente la biodisponibilità del farmaco.
Un esempio di un farmaco in cui il metabolismo di primo passaggio è una complicazione e uno svantaggio è il farmaco COVID‑19, remdesivir. Remdesivir non può essere somministrato per via orale perché l’intera dose sarebbe intrappolata nel fegato con poca portata alla circolazione sistemica e raggiungendo gli organi e le cellule colpite da SARS-CoV-2., Per questo motivo, remdesivir viene somministrato per infusione endovenosa, bypassando la vena porta. Tuttavia, l’estrazione epatica significativa ancora accade a causa del metabolismo del secondo passaggio, per cui una frazione di sangue venoso viaggia attraverso la vena porta epatica e gli epatociti.
I quattro sistemi primari che influenzano l’effetto di primo passaggio di un farmaco sono gli enzimi del lume gastrointestinale, gli enzimi della parete intestinale, gli enzimi batterici e gli enzimi epatici.
Nella progettazione della droga, i candidati della droga possono avere buon druglikeness ma non riescono sul metabolismo di primo passaggio perché è biochimicamente selettivo.,
Le vie alternative di somministrazione, come supposta, endovenosa, intramuscolare, aerosol inalatorio, transdermico o sublinguale, evitano l’effetto di primo passaggio perché consentono ai farmaci di essere assorbiti direttamente nella circolazione sistemica.
I farmaci con alto effetto di primo passaggio hanno tipicamente una dose orale considerevolmente più alta rispetto alla dose sublinguale o parenterale. Vi è una marcata variazione individuale della dose orale dovuta a differenze nell’entità del metabolismo di primo passaggio, spesso tra diversi altri fattori., La biodisponibilità orale di molti farmaci vulnerabili sembra essere aumentata nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. La biodisponibilità aumenta anche se viene somministrato contemporaneamente un altro farmaco in competizione per gli enzimi del metabolismo di primo passaggio (ad esempio, propranololo e clorpromazina).