Le varie forme della sindrome di Waardenburg (WS), una neurocristopatia, derivano da mutazioni in più geni. I 6 geni coinvolti in WS sono PAX3 (codifica del fattore di trascrizione box 3 accoppiato), MITF (microphthalmia-associated transcription factor), EDN3 (endotelina 3), EDNRB (endotelina recettore di tipo B), SOX10 (codifica del fattore di trascrizione Sry bOX10), e SNAI2 (lumaca homolog 2), con diverse frequenze.,
L’evidenza suggerisce che il gene MITF transattiva il gene della tirosinasi, che è coinvolto nella differenziazione dei melanociti. PAX3 appartiene a una famiglia di proteine a dominio accoppiato che legano il DNA e regolano l’espressione genica; il suo meccanismo molecolare rimane poco chiaro. Uno studio condotto da Watanabe et al ha dimostrato che PAX3 transattiva il promotore MITF. Pertanto, le mutazioni nel gene PAX3 potrebbero influenzare la regolazione del gene MITF, portando ad anomalie della differenziazione dei melanociti. Un recente lavoro ha identificato 15 novel e 4 mutazioni eterozigoti precedentemente pubblicate in PAX3 e MITF., Il sequenziamento e l’analisi del numero di copie di PAX3 e MITF devono essere considerati come parte della valutazione diagnostica molecolare di routine di questi pazienti.
Sindrome di Waardenburg tipo 1
La maggior parte, se non tutti, i casi di WS1 sono causati da mutazioni nel gene PAX3 situato sulla banda cromosomica 2q35. Sono state riportate eliminazioni, spostamenti di frame, sito di giunzione e mutazioni senza senso, nonché eliminazioni di interi geni. WS1 può essere ereditato in un modello autosomico dominante o può essere il risultato di una mutazione de novo.,
Due mutazioni nonsense PAX3 sono state identificate in pazienti cinesi con WS1. Uno è eterozigote per una nuova mutazione nonsense, S209X, e l’altro è eterozigote per una mutazione precedentemente riportata nella popolazione europea, R223X. Entrambe le mutazioni hanno creato codoni di arresto che portano al troncamento della proteina PAX3. Nuove mutazioni dei geni PAX3, MITF e SOX10 sono state descritte in pazienti cinesi con WS1 o WS2. È stata trovata una nuova mutazione eterozigote PAX3 di c.372-373delGA (p.N125fs) che ha dato origine a un frameshift e al troncamento della proteina PAX3.,
Sindrome di Waardenburg tipo 2
Le mutazioni nel gene MITF, situato sulla banda cromosomica 3p14.1-p12.3, causano alcuni casi di WS2. Delezioni, missense, sito della giuntura e mutazioni senza senso sono state riferite. Queste mutazioni possono essere ereditate in un modello autosomico dominante o possono essere de novo. Altri casi di WS2 sono stati collegati a un altro locus su 1p21-p13.3, altri ancora rimangono non collegati a entrambi i locus. Sei nuove varianti sono state identificate in 13 pazienti WS2 provenienti da sei famiglie cinesi non correlate mediante sequenziamento di nuova generazione., Le mutazioni in SOX10 e MITF sono state trovate per essere le due cause principali di sordità associata.
Fino a 20 mutazioni nel gene SOX10 sono state collegate a WS2. Una nuova mutazione dominante in questo gene è stata delineata in una famiglia cinese.
Sindrome di Waardenburg tipo 3
Mutazioni in PAX3 sono state trovate anche in pazienti con fenotipo WS3. WS3 può essere ereditato come un disturbo dominante. In alcuni casi, WS3 può essere una manifestazione di mutazioni omozigoti di questo gene.,
La sindrome di Waardenburg di tipo 4
WS4, che è stata studiata con un modello di pesce zebra, è causata da mutazioni omozigoti nel gene EDN3 o nel gene EDNRB; mutazioni eterozigoti in uno di questi geni causano la malattia di Hirschsprung isolata. Sangkhathat et al hanno riferito che mentre le mutazioni omozigoti di EDNRB possono causare WS4 e eterozigoti mutati manifestano la malattia di Hirschsprung isolata nella penetranza inferiore, i risultati in una famiglia erano coerenti con le precedenti osservazioni che l’intero spettro di WS4 si è verificato agli omozigoti mutati.,
Le mutazioni eterozigoti nel gene SOX10 causano anche WS4. Il gene SOX10 interagisce con PAX3 nella regolazione del gene MITF. Le mutazioni SOX10 sono associate a un fenotipo più grave noto come PCWH, costituito da neuropatia demielinizzante periferica, leucodistrofia dismielinizzante centrale, WS e malattia di Hirschsprung. La stitichezza cronica in WS può anche rappresentare una mutazione SOX10. Può esistere un’associazione tra mutazioni omozigoti in MITF e WS4.,
Anomalie associate
Microdelezioni o difetti genici contigui possono essere coinvolti nella patogenesi di altre malformazioni associate a questa sindrome.
La sindrome da anoftalmia di Waardenburg è stata descritta anche in bambini con una mutazione omozigote nel gene modular calcium-binding protein 1 (SMOC1) correlato a SPARC.
Mutazioni nei geni PAX3 e MITF sono state descritte in WS, che è clinicamente caratterizzata da ipoacusia congenita e anomalie della pigmentazione.