Sensibilizzatori di insulina con azione predominante nei tessuti insulino-sensibili periferici
La classe di farmaci tiazolidinedione (TZDs o glitazoni) ha generato grande entusiasmo e polemiche da quando il primo agente, troglitazone, è stato approvato nel 1997. Rara epatotossicità fatale è stata associata con troglitazone, ed è stato ritirato dal mercato degli Stati Uniti nel 2000, in gran parte perché gli altri TZD (pioglitazone e rosiglitazone) sono stati pensati per essere più sicuri., Si ritiene che questi agenti funzionino attraverso il legame e la modulazione dell’attività di una famiglia di fattori di trascrizione nucleari definiti recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR). Sono associati a un lento miglioramento del controllo glicemico per settimane o mesi in parallelo con un miglioramento della sensibilità all’insulina e una riduzione dei livelli di FFA.
Ciascuno di questi agenti varia in modo importante per quanto riguarda la potenza, la farmacocinetica, il metabolismo, le caratteristiche di legame e gli effetti lipidici dimostrati., Allo stesso tempo, tutti sono efficaci agenti ipoglicemizzanti che sono generalmente ben tollerati. Gli unici effetti avversi precoci significativi sono l’aumento di peso e la ritenzione di liquidi (e la formazione di edema associata e l’emodiluizione). Non vi è alcuna prova sostanziale che questi nuovi agenti siano associati all’epatotossicità, ma è stato stabilito un record di sicurezza in pazienti appropriati. I pazienti devono sottoporsi a test di funzionalità epatica prima di iniziare la terapia con TZD., Le TZD sono controindicate nei pazienti con malattia epatocellulare attiva e nei pazienti con livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) non spiegati superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma.
Pioglitazone e rosiglitazone sono agenti ipoglicemizzanti ugualmente efficaci con profili di effetti avversi simili. Forniscono anche miglioramenti equivalenti nei marcatori di insulino-resistenza e infiammazione. Differiscono rispetto agli effetti lipidici., In uno studio testa a testa tra pazienti dislipidemici, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi di circa il 20%, mentre rosiglitazone ha aumentato i trigliceridi in media del 5%. Pioglitazone è associato ad un modesto miglioramento del numero e della dimensione delle particelle HDL e ad un miglioramento della dimensione e del numero delle particelle LDL. Rosiglitazone è stato associato ad un aumento del numero di particelle LDL e ad un miglioramento della dimensione delle particelle LDL.,768
La promessa del glitazone classe a prevenire o invertire il negativo cardiovascolare associazioni di insulino-resistenza, in parallelo con il suo effetto dimostrato di migliorare la sensibilità all’insulina, è stato suggerito da una serie di associazioni: ridotto intimale carotideo mediale spessore, la normalizzazione della funzione endoteliale vascolare, miglioramenti nella dislipidemia, abbassare la pressione sanguigna, e migliorato fibrinolitica e i parametri della coagulazione. Lo studio PROactive è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 5238 pazienti con T2DM e malattia macrovascolare documentata., I soggetti sono stati randomizzati al placebo o a 45 mg/die di pioglitazone e trattati in altro modo secondo le linee guida per l’iperglicemia e i principali fattori di rischio cardiovascolare. Il punto finale primario era il tempo dalla randomizzazione a un ampio insieme di punti finali macrovascolari. Pioglitazone è stato associato ad una riduzione del 10% del punto finale primario, ma la riduzione non è stata statisticamente significativa., Tuttavia, per il punto finale secondario principale, il tempo dalla randomizzazione a qualsiasi causa di mortalità, l’IM non fatale (esclusa l’IM silente) e l’ictus, la terapia con pioglitazone è stata associata a una riduzione del 16%, che era marginalmente statisticamente significativa. L’analisi e la discussione successive di questo studio tecnicamente negativo e alquanto imperfetto sono state ampie e supportano l’idea che la terapia con pioglitazone sia associata a riduzioni degli eventi cardiovascolari che sono in gran parte imputabili a miglioramenti della glicemia, dei lipidi e della pressione sanguigna., I benefici sono stati in parte mitigati da un aumento dell’incidenza di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema.769
Lo studio RECORD è stato uno studio in aperto che ha confrontato l’effetto dell’aggiunta di rosiglitazone rispetto a metformina o sulfonilurea a pazienti che avevano T2DM non adeguatamente controllato con sulfonilurea o metformina. Non c’era differenza nei ricoveri cardiovascolari o nella morte.770 C’è stata una controversia sulla birra che forse rosiglitazone è associato all’eccesso di MI, con alcuni che chiedono il suo ritiro dal mercato.,771 Sebbene non ci siano dati definitivi per dimostrare questa affermazione, ha portato a cambiamenti drammatici nel mercato lontano dall’uso di rosiglitazone.
Un secondo attributo dei glitazoni che ha generato grande entusiasmo è un miglioramento della dinamica secretoria dell’insulina nei soggetti con diabete e IGT., Ancora più importante, lo studio ADOPT in pazienti con diabete precoce ha dimostrato un minore tasso di insufficienza glicemica secondaria nei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto alla metformina, ed entrambi hanno mostrato un tasso di fallimento minore rispetto al gliburide; questi benefici erano correlati con indici di funzione delle cellule beta.Diversi studi hanno dimostrato la notevole efficacia dei tiazolidinedioni nel ritardare o prevenire lo sviluppo del diabete, con un’entità maggiore di quella riportata per altri agenti antiiperglicemici.,7
I glitazoni hanno il miglior track record per quanto riguarda il rallentamento della natura progressiva del deterioramento delle cellule beta, e questo può avere importanti implicazioni per la prognosi a lungo termine. D’altra parte, gli effetti avversi multipli della classe hanno sollevato preoccupazioni; questi effetti includono aumento di peso, ritenzione di liquidi e aumento del rischio di fratture ossee. Uno studio attento indica che l’aumento di peso è il risultato sia della ritenzione di liquidi che dell’accumulo di grasso sottocutaneo (ma non viscerale). C’è, infatti, una riduzione del grasso viscerale, del grasso epatico e del grasso intramiocellulare., Pertanto, è stato sostenuto che l’aumento di peso osservato con glitazones potrebbe non avere le stesse conseguenze metaboliche negative che sono generalmente attribuite al sovrappeso e all’obesità. Tuttavia, l’aumento di peso è visto negativamente dalla maggior parte dei pazienti e dei professionisti. Tutti i pazienti prescritti glitazones dovrebbero essere consigliati a raddoppiare gli sforzi di stile di vita per ridurre al minimo l’aumento di peso.
Per quanto riguarda l’edema, con la dovuta cautela, quasi nessuno dovrebbe aver bisogno di ritirarsi dalla terapia a causa della ritenzione di liquidi., I pazienti che hanno maggiori probabilità di manifestare edema sono quelli trattati con insulina e quelli con edema preesistente. Pertanto, le donne, i pazienti in sovrappeso e i pazienti con disfunzione diastolica o insufficienza renale sono a maggior rischio. È prudente insegnare ai pazienti con edema preesistente come valutare la puntinatura dell’edema pretibiale a casa e suggerire di prendere l’abitudine di controllare ogni notte., Se notano un modello di edema crescente a casa, i pazienti possono essere istruiti a limitare l’assunzione di sodio, a iniziare un diuretico o ad aumentare il loro dosaggio diuretico di una quantità specificata da soli, se necessario.
Nel paziente precedentemente edematoso e nei pazienti trattati con insulina, è prudente iniziare la terapia con la più bassa dose disponibile di glitazone. In 1 o 3 mesi, se la risposta glicemica è stata inadeguata e l’edema significativo non si è sviluppato, considerare di aumentare ulteriormente la dose di glitazone, con una continua valutazione della futura casa per l’edema., La maggior parte dei pazienti con edema lieve risponde a un diuretico tiazidico o spironolattone. Nei pazienti con edema più esteso, a volte è necessaria una terapia di combinazione con un diuretico ad anello a dose moderata.773 Rapporti aneddotici suggeriscono che evitare agenti antinfiammatori non steroidei e bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici può ridurre la frequenza di edema come evento avverso., Ritenzione di liquidi al punto di insufficienza cardiaca congestizia e anasarca è stata riportata; negli studi PROactive e RECORD, un eccesso di circa il 2% dei pazienti trattati con glitazoni ad alte dosi ha richiesto il ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca. In alcuni pazienti, l’edema è refrattario alla terapia diuretica. L’edema si risolve con una riduzione della dose di glitazone in alcuni pazienti, ma alcuni richiedono il ritiro del farmaco.
Un problema di sicurezza più recente per quanto riguarda i tiazolidinedioni è la salute delle ossa., In studi farmacoepidemiologici e in studi randomizzati e controllati, sono state riportate fratture in eccesso, principalmente in donne anziane. Mentre i siti distali sono stati principalmente colpiti in questi studi, piccoli studi randomizzati e controllati hanno identificato anche la perdita di densità ossea nella colonna lombare. Studi preclinici suggeriscono che l’attivazione di PPARy inibisce la formazione ossea deviando le cellule staminali dal lignaggio osteogenico a quello adipocitico., Non sono disponibili dati relativi alla prevenzione o alla gestione della perdita ossea correlata ai tiazolidinedioni, ma le misure prudenti includerebbero come minimo una valutazione dei fattori di rischio e un adeguato screening della densità ossea.774
Un ruolo precoce e universale per i tiazolidinedioni è stato sostenuto da alcuni a causa dei loro effetti sulle cellule beta.,11 L’uso di tiazolidinedioni all’inizio della storia naturale della malattia crea le massime opportunità per i benefici delle cellule beta e il rischio di insufficienza cardiaca correlato alla ritenzione di liquidi è anche inferiore; tuttavia, l’uso precoce aumenta anche il potenziale di conseguenze a lungo termine legate all’aumento di peso e alla perdita ossea. Continuano gli sforzi per migliorare la sicurezza creando agenti con effetti più selettivi.775