IDEALE: L’abbassamento intensivo dei lipidi dopo infarto miocardico acuto non ha ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori

I pazienti del braccio di studio simvastatina che non assumevano statine prima della randomizzazione avevano, in media, una riduzione del 33% del colesterolo LDL dopo 12 settimane rispetto alla riduzione del 49% del colesterolo LDL nei pazienti naïve a statine trattati con atorvastatina. Durante il trattamento, i livelli medi di LDL-C sono stati 104 mg/dL nel gruppo trattato con simvastatina e 81 mg / dL nel gruppo trattato con atorvastatina.,

IDEAL: Baseline and follow-up levels of LDL cholesterol

Il punto finale primario di morte coronarica, il MI acuto, o arresto cardiaco con rianimazione si è verificato nel 463 pazienti (10.4%) nel gruppo simvastatina e nel 411 pazienti (9,3%) nel gruppo atorvastatina e non era statisticamente significativamente diversa tra i due bracci.

L ‘ end point secondario composito di un evento cardiovascolare maggiore, definito come eventi coronarici maggiori e ictus, è stato significativamente ridotto nei pazienti trattati con atorvastatina., Allo stesso modo, vi sono state riduzioni del rischio di infarto miocardico non fatale, qualsiasi evento CHD e qualsiasi evento cardiovascolare. Il rischio di morte per qualsiasi causa era simile in entrambi i gruppi di studio. Non ci sono state differenze significative nei decessi non cardiovascolari tra i gruppi di trattamento.,

IDEAL: Primary outcome measure

IDEAL: Secondary outcome measures

Per quanto riguarda la sicurezza, la morte per cause non cardiovascolari è stata più elevata nello studio simvastatina braccio. Nel gruppo trattato con atorvastatina si sono verificati più eventi avversi non gravi con conseguente interruzione del farmaco e una percentuale maggiore di pazienti ha sviluppato un aumento degli enzimi epatici con atorvastatina 80 mg., Miopatia grave e rabdomiolisi sono state rare in entrambi i gruppi.James de Lemos (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), che ha commentato i risultati di IDEAL for heartwire, ha concordato con Pedersen, Nissen e Cannon, dicendo che non interpreta lo studio come una prova fallita. Rispetto ad altri studi con statine ad alte dosi, compresi studi che hanno esaminato specificamente atorvastatina 80 mg, i risultati mostrano che la terapia intensiva ipolipemizzante è sicura ed efficace alle dosi più elevate.,

Dr Roger Blumenthal (Johns Hopkins University Medical Center, Baltimora, MD) vede anche i risultati di IDEAL in una luce positiva. Per lui, i risultati inviano un chiaro messaggio che i medici dovrebbero mirare a livelli di colesterolo LDL di 80 mg / dL o meno nei pazienti coronarici stabili. “Lo studio non è proprio un home run, ma è per lo meno un doppio stand-up”, ha detto Blumenthal.

Blumenthal ha sottolineato, tuttavia, che la maggior parte dei pazienti nel braccio di studio simvastatina “ha fatto dannatamente bene.,”Con una maggiore incidenza di aumenti degli enzimi epatici nei pazienti trattati con atorvastatina 80 mg, lo studio suggerisce anche che non è necessario spingere i pazienti a rimanere su una dose elevata di atorvastatina.

“Il pensiero generale era che stavi facendo ai pazienti un grave disservizio se non stavi dando loro 80 mg di atorvastatina”, ha detto Blumenthal. “In questo studio, i pazienti trattati con il farmaco di confronto simvastatina, 20 mg o 40 mg, hanno fatto quasi altrettanto bene, ed è stato meglio tollerato.,”

Per de Lemos, il messaggio da portare a casa più saliente di IDEAL è una rifocalizzazione sull’importanza dei bassi livelli di colesterolo LDL. Quando lo studio TNT viene confrontato con lo studio IDEAL, ad esempio, de Lemos ha sottolineato che entrambi gli studi hanno avuto riduzioni quasi identiche del colesterolo LDL e riduzioni simili nei tassi di eventi. Poiché TNT ha confrontato atorvastatina ad alte dosi con atorvastatina a basse dosi e IDEAL ha confrontato atorvastatina ad alte dosi con simvastatina a basse dosi, gli studi suggeriscono che le diverse statine riducono gli eventi proporzionalmente alle loro proprietà di abbassamento delle LDL., Se la riduzione del tasso di evento fosse diversa tra questi due studi, si potrebbe sostenere che le differenze tra gli effetti pleiotropici delle statine erano al lavoro, ha detto.

“Nulla di magico sembra accadere qui che ci farebbe spostare la nostra attenzione dagli effetti di abbassamento delle LDL”, ha detto de Lemos., “Il punto importante è abbassare il colesterolo LDL a livelli sufficientemente bassi per fornire benefici incrementali.”

Guardando i dati, de Lemos sospetta che gli investigatori IDEALI possano aver leggermente sopravvalutato il beneficio che si aspettavano di vedere con le riduzioni del colesterolo LDL. Inoltre, le riduzioni osservate nel colesterolo LDL non erano così grandi come gli investigatori prevedevano, influenzando la potenza dello studio. Ha aggiunto che lo studio IDEALE non era troppo dissimile dal processo dalla A alla Z, in cui era coinvolto., Entrambi gli studi di riduzione delle LDL hanno mancato il loro punto finale primario, ma sono stati comunque osservati modesti effetti del trattamento.

De Lemos ha detto a heartwire che medici e ricercatori si stanno muovendo verso importanti cambiamenti nella dinamica dei risultati di misurazione con le terapie con statine ad alta intensità. I bassi livelli di colesterolo LDL stanno riducendo importanti risultati di eventi clinici, come angina instabile o infarto miocardico non fatale, piuttosto che ridurre la mortalità., Per de Lemos, tuttavia, non sono necessari ulteriori studi sulla mortalità, poiché i benefici delle statine, inclusa la terapia con statine ad alte dosi, sono già stati dimostrati.

Pedersen ha accettato, dicendo: “Penso che stiamo iniziando a vedere il livello più basso di ciò che può essere effettivamente raggiunto con le terapie moderne, poiché possiamo applicare solo tanta prevenzione a questi pazienti. Penso che sarà molto difficile per qualsiasi sperimentazione futura dimostrare una riduzione della mortalità cardiovascolare.,”

Il dottor Scott Grundy (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), il discussant di IDEAL durante la sessione di studi clinici tardivi, ha affermato che poiché la medicina cardiovascolare si sta muovendo sempre più verso terapie incrementali, è difficile osservare i benefici della mortalità tra i diversi regimi farmacologici. In questo caso, potrebbe essere opportuno utilizzare punti finali compositi più morbidi, come il punto finale dell’evento coronarico principale utilizzato nello studio IDEAL.

Che dire delle linee guida?,

Nel suo editoriale, Cannon, l’autore principale dello studio PROVE-IT TIMI 22, sottolinea che nonostante non soddisfi il punto finale primario, i risultati dello studio IDEALE supportano i risultati di precedenti studi sulle statine. Ad esempio, quando i ricercatori IDEALI hanno utilizzato il punto finale primario dello studio TNT, che includeva l’ictus, c’è stata una riduzione statisticamente significativa del 13% del rischio con atorvastatina 80 mg. Quando il punto finale primario di PROVA-È stato utilizzato – qualsiasi evento cardiovascolare compresa la rivascolarizzazione – c’è stata una riduzione statisticamente significativa del 16%, identica a quella di PROVA-IT.,

Cannon aggiunge che ora ci si aspetta che il comitato direttivo del National Cholesterol Education Panel (NCEP) riveda le nuove prove, inclusi i dati della collaborazione tra i trialisti del trattamento del colesterolo (CTT), TNT e IDEAL, per considerare pienamente l’adozione come raccomandazioni formali delle opzioni terapeutiche suggerite nel suo aggiornamento del 2004., Sulla base di DIMOSTRARE-e dati da Heart Protection Study (HPS), il NCEP Adult treatment Panel III (ATP III) aggiornate le linee guida per la gestione colesterolo, l’introduzione di un più aggressivo, ma è facoltativo, LDL-colesterolo obiettivo di <70 mg/dL per i pazienti ad alto rischio di malattia coronarica, anche se baseline LDL colesterolo <100 mg/dL.

Dire che è difficile non è dire che non dovremmo provare. . . . Ciò che le linee guida stanno davvero dicendo ai medici è di abbassare il colesterolo LDL il più in basso possibile.,

Secondo Grundy, autore del rapporto NCEP ATP III aggiornato, gli studi IDEAL e TNT rafforzano il caso per la raccomandazione degli obiettivi di colesterolo LDL< 70 mg / dL in pazienti ad alto rischio.

“Entrambi gli studi hanno mostrato un beneficio incrementale per i punti finali CVD compositi con livelli di colesterolo LDL molto bassi, ben al di sotto di 100 mg / dL”, ha affermato Grundy. “TNT ha ulteriormente ridotto significativamente i principali eventi coronarici. Inoltre, entrambi gli studi hanno confermato la sicurezza della terapia con statine. D’altra parte, nessuno dei due studi ha ridotto i decessi per CVD o la mortalità totale., Le statine ad alte dosi comportano anche un aumento del costo rispetto alla terapia standard. Ma prevedo che, nonostante queste limitazioni, gli sforzi per raggiungere livelli di colesterolo LDL molto bassi saranno sempre più accettati come terapia standard nella prevenzione secondaria.”

Alla domanda sulle difficoltà nel portare i pazienti a livelli così bassi di colesterolo LDL, gli esperti hanno convenuto che non è facile. Anche in un ambiente clinico-trial, molti pazienti non sono in grado di andare così in basso.

“Dire che è difficile non è dire che non dovremmo provare”, ha detto Nissen., “Penso che ciò che l’obiettivo NCEP sta dicendo è che ci sono prove sufficienti per questi pazienti ad alto rischio che dovremmo cercare di arrivarci. Anche se otteniamo solo una riduzione del 25% o del 35% di LDL, va bene. Ciò che le linee guida stanno davvero dicendo ai medici è di abbassare il colesterolo LDL il più in basso possibile. Abbiamo terapie combinate disponibili e abbiamo agenti aggiuntivi che possiamo aggiungere a una statina. Spingeremo i nostri pazienti e noi stessi ad abbassare i livelli di LDL perché ci sono ulteriori benefici. Ma sarà difficile, senza dubbio.,”

Lo studio IDEALE è stato sponsorizzato da Pfizer Inc.