Approfondimenti MHC di suscettibilità per le malattie autoimmuni: i risultati della mappatura, epistasi, di malattia e di biologia
le Associazioni tra MHC e malattie autoimmuni riportato nel 1970 sono stati alcuni dei primi descritto associazioni genetiche , e rimangono i più forti fattori di rischio per le malattie autoimmuni., Dopo lo sviluppo di piattaforme di genotipizzazione wide-screen e pipeline di imputazione, l’imputazione MHC e la mappatura fine sono state eseguite in popolazioni europee e asiatiche per le più comuni malattie autoimmuni, tra cui RA , CeD , psoriasi , spondilite anchilosante (AS) , lupus eritematoso sistemico (SLE) , T1D , sclerosi multipla (MS) , malattia di Graves , malattia infiammatoria intestinale (IBD) e dermatomiosite (DM) . La tabella 1 mostra le principali varianti associate e loci associati indipendentemente per le malattie autoimmuni.,
Nel 2012, uno studio pionieristico di MHC fine-mapping, eseguito in individui di ascendenza europea con RA , ha confermato la più forte associazione con il gene HLA-DRB1 di classe II, così come altre associazioni indipendenti. In precedenza è stato riportato un aumento del rischio di RA per una serie di sequenze di amminoacidi di consenso alle posizioni 70-74 nel gene HLA-DRB1, noto come locus “epitopo condiviso”. I dati imputati hanno rivelato che le associazioni più significative erano con due amminoacidi in posizione 11, situati in una scanalatura di legame peptidico dell’eterodimero HLA-DR., Ciò ha suggerito un ruolo funzionale per questo amminoacido nel legare l’antigene RA-scatenante. Studi simili di fine-mapping sono seguiti per altre malattie autoimmuni (Tabella 1).
In generale, nella maggior parte delle malattie autoimmuni, le strategie di mappatura fine hanno confermato il principale locus associato riportato dall’analisi del sierotipo all’interno di un determinato locus MHC. Tali strategie hanno anche permesso l’identificazione di specifiche varianti alleliche o amminoacidi, nonché varianti indipendenti in diverse classi HLA., Ad esempio, nel CeD, l’associazione più forte era con il noto locus DQ-DR, e sono stati identificati anche altri cinque segnali indipendenti nelle classi I e II. La CeD è l’unica malattia autoimmune per la quale l’antigene, il glutine, è noto e ben studiato. Il glutine è un prodotto dietetico in grano, orzo e segale. Viene digerito nell’intestino e deamidato dagli enzimi transglutaminasi tissutali in modo tale da adattarsi perfettamente alle sacche di legame di un particolare eterodimero DQ a rischio CeD (codificato dagli aplotipi DQ2.2, DQ2.5 e DQ8)., Questa associazione è stata confermata da MHC fine-mapping, che ha indicato ruoli per quattro aminoacidi nei geni DQ con le più forti associazioni indipendenti al rischio CeD . Allo stesso modo, le principali associazioni sono state determinate per T1D, MS e SLE all’interno del locus MHC di classe II (le associazioni per queste tre malattie sono per un particolare aplotipo HLA-DQ-DR), e ci sono anche associazioni indipendenti, ma più deboli con le regioni di classe I e/o III., In DM, la mappatura fine in una popolazione asiatica ha identificato le associazioni MHC guidate da varianti situate intorno alla regione MHC di classe II, con HLA-DP1*17 che è la più significativa . Al contrario, le associazioni primarie e più forti nella psoriasi e COME erano le molecole MHC di classe I, mentre associazioni indipendenti al locus di classe I sono state segnalate anche per la malattia di IBD e Graves., Le varianti di classe III sono debolmente implicate nelle malattie autoimmuni, ma diverse associazioni nella regione MHC di classe III sono state osservate per la SM; ad esempio, l’associazione a rs2516489 appartenente all’aplotipo lungo tra i geni MICB e LST1. Il segnale di associazione a rs419788-T nel gene SKIV2L della regione di classe III è stato anche implicato nella suscettibilità SLE, rappresentando un nuovo locus identificato mediante mappatura fine nei trii genitore-figlio del Regno Unito ., Un segnale di associazione indipendente alla classe III è stato anche identificato (rs8192591) da un’ampia meta-analisi di casi e controlli SLE europei e, in particolare, a monte di NOTCH4 . Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per spiegare come queste variazioni genetiche contribuiscono alla predisposizione al LES.
Oltre a identificare varianti indipendenti, gli studi di mappatura fine MHC consentono l’analisi degli effetti epistatici e non additivi nel locus., Questi fenomeni si verificano quando l’effetto di un allele sulla manifestazione della malattia dipende dal genotipo di un altro allele nel locus (effetto non additivo) o dal genotipo del gene “modificatore” in un altro locus (epistasi). Gli effetti MHC non additivi sono stati stabiliti nel CeD, in cui la conoscenza del glutine era l’antigene causale ha offerto un vantaggio nello studio della struttura antigene-specifica del DQ-eterodimero. Il rischio CeD è mediato dalla presenza di diversi aplotipi HLA-DQ, tra cui il DQ2.5, DQ2.,2, e aplotipi DQ8, che formano la tasca specifica che presenta in modo efficiente il glutine alle cellule T. Questi aplotipi possono essere codificati in cis, quando sia DQA1 che DQB1 si trovano sullo stesso cromosoma, o in trans, quando si trovano su cromosomi diversi. Alcune varianti alleliche DQ conferiscono suscettibilità al CeD solo in combinazione con alcuni altri aplotipi, formando una trans-combinazione predisponente al CeD. Ad esempio, HLA-DQA1*0505-DQB1*0301 (DQ7) conferisce il rischio al CeD solo se è combinato con DQ2.2 o DQ2.5, contribuendo alla formazione di aplotipi sensibili nel trans., In particolare, l’eterozigosità DQ7/DQ2.2 conferisce un rischio più elevato di CeD rispetto all’omozigosità per uno di questi alleli ed è un esempio di effetto non additivo per entrambi gli alleli.
A differenza del CeD, gli aplotipi esatti e le loro proprietà associate rimangono sconosciuti per la maggior parte delle altre malattie autoimmuni; pertanto, l’analisi degli effetti non additivi potrebbe fornire nuove informazioni sugli antigeni potenzialmente patogeni. Lenz et al., ha fornito evidenza di significativi effetti non additivi per le malattie autoimmuni, tra cui CeD, RA, T1D e psoriasi, che sono stati spiegati dalle interazioni tra alcuni alleli HLA classici . Ad esempio, sono state descritte interazioni specifiche che aumentano il rischio di malattia T1D tra i genotipi HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 e per diverse combinazioni dei comuni aplotipi HLA-DRB1, HLA-DQA1 e HLA-DQB1 ., In AS, l’interazione epistatica è stata osservata per le combinazioni di HLA-B60 e HLA-B27, indicando che gli individui con il genotipo HLA-B27+/HLA-B60+ hanno un alto rischio di sviluppare AS . Inoltre, un recente studio nella SM ha trovato prove per due interazioni che coinvolgono alleli di classe II: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 e HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, anche se il loro contributo all’ereditabilità mancante nella SM era minore .
Interazioni epistatiche tra gli alleli MHC e non MHC sono state riportate anche in diverse malattie autoimmuni, tra cui LES, MS, AS e psoriasi., Ad esempio, in un’ampia coorte europea di pazienti con LES , è stata identificata l’interazione epistatica più significativa tra la regione MHC e l’antigene citotossico dei linfociti T 4 (CTLA4), che viene sovraregolato nelle cellule T dopo l’incontro con APC. Ciò evidenzia che la presentazione appropriata dell’antigene e l’attivazione delle cellule T sono importanti nella patogenesi del LES . In particolare, le interazioni tra MHC di classe I e geni specifici del recettore dell’immunoglobulina killer (KIR) sono importanti nella predisposizione a malattie autoimmuni come l’artrite psoriasica, la sclerodermia, la sarcoidosi e il T1D ., I geni KIR sono codificati dal complesso del recettore dei leucociti sul cromosoma 19q13 ed espressi su cellule natural killer e sottopopolazioni di cellule T. Infine, le interazioni epistatiche tra MHC di classe I e ERAP1 sono state descritte per AS, psoriasi e malattia di Behçet .
L’associazione di nuove varianti MHC e l’identificazione degli effetti di interazione all’interno dell’MHC stanno aumentando la nostra comprensione della biologia alla base delle malattie autoimmuni e infiammatorie., La mappatura fine del locus associato principale all’interno degli aplotipi HLA-DQ-DR ha permesso la determinazione delle posizioni chiave dell’amminoacido nell’eterodimero DQ o Dr. L’individuazione di amminoacidi specifici porta a una migliore comprensione della struttura e della natura dei potenziali antigeni per malattie autoimmuni o infiammatorie, e questi possono essere testati attraverso saggi di legame e modelli molecolari., Il fatto che queste posizioni si trovino in scanalature di legame peptidico suggerisce che hanno un impatto funzionale sulla presentazione del peptide antigenico alle cellule T, sia durante lo sviluppo timico precoce o durante le risposte immunitarie periferiche . Inoltre, l’analisi degli effetti non additivi nei loci associati a MHC offre la possibilità di identificare tasche di legame antigene-specifiche e sequenze chiave di aminoacidi., Ad esempio, l’identificazione della sequenza protettiva a cinque aminoacidi DERAA come sequenza chiave nell’allele HLA-DRB1:13 protettivo RA e la sua somiglianza con peptidi umani e microbici hanno portato all’identificazione della vinculina (citrullinata) e di alcune sequenze di agenti patogeni come nuovi antigeni RA .
L’identificazione di segnali indipendenti nelle classi MHC I e III per molte malattie autoimmuni implica che queste malattie coinvolgono nuovi meccanismi di pathway., Ad esempio, l’associazione di CeD a molecole di classe I suggerisce un ruolo per i leucociti intraepiteliali innati che sono limitati all’espressione di classe I e che sono importanti nell’integrità epiteliale e nel riconoscimento dei patogeni . Le associazioni di classe I a RA, T1D e ad altre malattie autoimmuni suggeriscono che le cellule citotossiche CD8 + sono coinvolte nella patogenesi della malattia, così come le cellule T helper CD4+.
Scoprire gli effetti epistatici dei loci MHC e non MHC può anche far luce sui meccanismi della malattia., Ad esempio, le varianti di perdita di funzione ERAP1 riducono il rischio di AS in individui che sono HLA-B27-positivi e HLAB-40:01-positivi, ma non in portatori di altri aplotipi di rischio . Effetti epistatici simili sono stati osservati anche per la psoriasi, in modo tale che gli individui che portano varianti in ERAP1 hanno mostrato un aumento del rischio solo quando portavano anche un allele di rischio HLA-C. In linea con queste osservazioni, studi sui topi hanno dimostrato che ERAP1 determina la scissione degli epitopi correlati in modo tale che possano essere presentati dalla molecola HLA-B27 ., Confermare che alcuni epitopi devono essere scissi da ERAP1 per essere presentati in modo efficiente dalle cellule CD4+ e CD8 + sarà un passo fondamentale nell’identificazione di trigger specifici per le malattie autoimmuni.
Le recenti scoperte di associazioni genetiche tra gli alleli MHC e le malattie autoimmuni sono notevoli e offrono il potenziale per identificare gli antigeni che causano malattie. Questo sarebbe un passo importante verso lo sviluppo di nuovi trattamenti e la prevenzione delle malattie., Tuttavia, non capiamo ancora esattamente come funzionano la maggior parte degli alleli e degli aplotipi associati e sono necessari studi funzionali estesi per chiarire il loro coinvolgimento nella malattia.
Explained heritability by independent MHC loci for autoimmune diseases
Heritability is an estimation of how much variation in a disease or phenotype can be explained by genetic variants., La stima dell’ereditabilità è importante per predire le malattie ma, per le malattie comuni, è impegnativa e dipende dalle preferenze metodologiche, dalla prevalenza della malattia e dalle interazioni gene–ambiente che differiscono per ciascun fenotipo . È quindi difficile confrontare le stime di ereditabilità tra le malattie. Tuttavia, per molte malattie, sono state fatte stime su quanta varianza fenotipica può essere spiegata dal locus principale e da loci MHC indipendenti .,
Per le malattie autoimmuni con un segnale di associazione principale proveniente da un locus di classe II, la varianza riportata spiegata dagli alleli MHC varia dal 2 al 30% . L’effetto più forte è riportato per T1D, in cui gli aplotipi HLA-DR e HLA-DQ spiegano il 29,6% della varianza fenotipica; loci associati indipendentemente in HLA-A, HLA-B e HLA-DPB1 insieme spiegano circa il 4% della varianza fenotipica totale, mentre tutti gli altri loci non MHC sono responsabili del 9% ., Allo stesso modo, nel CeD, che ha lo stesso aplotipo principale associato a T1D, il locus HLA-DQ-DR spiega il 23-29% della varianza della malattia (a seconda della prevalenza stimata della malattia, che è 1-3%), mentre altri alleli MHC spiegano il 2-3% e loci non MHC spiegano il 6,5 − 9% . Nell’AR sieropositivo, il 9,7% della varianza fenotipica è spiegato da tutti gli aplotipi DR associati, mentre un modello che include tre posizioni di amminoacidi in DRB1, insieme agli amminoacidi associati indipendentemente in HLA-B e HLA-DP loci, spiega il 12,7% della varianza fenotipica ., Ciò indica che le varianti non DR spiegano una percentuale di ereditabilità paragonabile a quella di altri loci non MHC (4,7-5,5% in asiatici ed europei) . Gli effetti non additivi degli aplotipi DQ-DR possono anche spiegare una percentuale sostanziale della varianza fenotipica: 1,4% (RA), 4,0% (T1D) e 4,1% (CeD) . Nella SM, il principale allele associato, DRB1*15: 01, rappresenta il 10% della varianza fenotipica, mentre tutti gli alleli in DRB1 spiegano l ‘ 11,6%. Un modello che include tutte le varianti indipendenti (e quelle situate nelle classi I, II e III) spiega il 14,2% della varianza totale nella suscettibilità alla SM .,
In SLE, la proporzione di varianza spiegata dal MHC è notevolmente inferiore, solo al 2% , ed è principalmente dovuta alle varianti di classe II. Nella IBD, l’associazione con MHC è più debole rispetto alle malattie autoimmuni classiche, con un contributo inferiore visto nella malattia di Crohn (CD) rispetto alla colite ulcerosa (UC) . Le varianti principali e secondarie possono ora spiegare il 3,1% di ereditabilità in CD e il 6,2% in UC, che è da due a dieci volte maggiore di quanto precedentemente attribuito dall’analisi dell’effetto principale in entrambe le malattie (0,3% in CD e 2,3% in UC per l’effetto principale SNP) ., Tra tutte le malattie discusse qui, l’effetto principale dell’aplotipo associato è molto più forte degli effetti indipendenti di altri loci (ad eccezione dell’IBD, in cui l’associazione MHC è complessivamente più debole). Tuttavia, i loci MHC indipendenti possono ora spiegare una quantità paragonabile della varianza della malattia a quella spiegata dai geni associati non MHC conosciuti finora.,
Approfondimenti sulla suscettibilità MHC alle malattie infettive: GWAS, risultati di mappatura fine ed epistasi
In linea di principio, una malattia infettiva è causata da interazioni tra un agente patogeno, l’ambiente e la genetica dell’ospite. Qui, discutiamo le associazioni genetiche MHC riportate nelle malattie infettive da GWAS (Tabella 2) e come questi risultati possono spiegare una maggiore suscettibilità o protezione influenzando le risposte immunitarie umane. Questo è il motivo per cui alcune classi MHC sono importanti nelle malattie infettive., Notiamo che sono state trovate meno associazioni MHC per le malattie infettive che per le malattie autoimmuni, principalmente a causa delle dimensioni di coorte più piccole per le malattie infettive. Pertanto, ampi studi di mappatura fine (e imputazione) devono ancora essere eseguiti, ad eccezione di alcuni studi su infezioni come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) , il virus dell’epatite B umana (HBV) , il virus dell’epatite C umana (HCV) , la sieropositività del virus del papilloma umano (HPV) e la tubercolosi .,
Da un punto di vista genetico, uno dei più studiati malattie infettive è l’infezione da HIV. I loci MHC di classe I hanno forti effetti sul controllo e sull’acquisizione dell’HIV , sul set point della carica virale e sulla non progressione della malattia negli europei e nelle popolazioni multietniche (europei , afroamericani, ispanici e cinesi) ., Un GWAS di una popolazione afro-americana ha indicato un meccanismo HIV-1 simile negli europei e negli afro-americani: circa il 9,6% della variazione osservata nel set point della carica virale può essere spiegato da HLA-B*5701 negli europei , mentre circa il 10% può essere spiegato da HLA-B*5703 negli afro-americani . Al contrario, le associazioni MHC e gli amminoacidi imputati identificati in europei e afro-americani non sono stati replicati nelle popolazioni cinesi, probabilmente a causa delle varie o basse frequenze di allele minori di questi SNP nei cinesi ., Una forte associazione alla sequenza B correlata al polipeptide di classe I MHC (MICB) è stata rivelata anche da un recente GWAS per la sindrome da shock dengue (DSS) nei bambini vietnamiti . Questo risultato è stato replicato in pazienti tailandesi, indicando che il MICB può essere un forte fattore di rischio per il DSS negli asiatici sudorientali .
Loci HLA-DP e HLA-DQ, insieme ad altri loci MHC o non MHC (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40 e NOTCH4) sono costantemente associati alla suscettibilità all’infezione da HBV nelle popolazioni asiatiche ., Associazioni significative tra il locus HLA-DPA1 e la clearance dell’HBV sono state confermate anche nelle popolazioni indipendenti dell’Asia orientale . Uno studio di mappatura fine dei dati GWAS esistenti da pazienti cinesi Han con infezione cronica da HBV ha utilizzato SNP2HLA come strumento di imputazione e un pannello di riferimento pan-asiatico. Ha rivelato quattro associazioni indipendenti a posizioni HLA-DPß1 84-87, posizione aminoacidica HLA-C 15, rs400488 a HCG9 e HLA-DRB1 * 13; insieme, queste quattro associazioni potrebbero spiegare oltre il 72,94% della varianza fenotipica causata da variazioni genetiche ., Un altro recente studio utilizzando dati imputati da individui giapponesi ha indicato che gli alleli di classe II erano più fortemente associati all’infezione cronica da HBV rispetto agli alleli di classe I (file aggiuntivo 1) . Allo stesso modo, il locus HLA-DQ influenza la clearance spontanea dell’infezione da HCV in coorti di ascendenza europea e africana, mentre DQB1*03:01, che è stato identificato mediante genotipizzazione HLA insieme al non-MHC IL28B, può spiegare il 15% dei casi di clearance spontanea dell’infezione da HCV . HLA-DQB1 * 03 conferisce anche suscettibilità all’HCV cronico nei giapponesi ., Un GWAS in una popolazione europea ha rivelato che la sieropositività dell’HPV8 è influenzata dalla regione MHC di classe II . Tuttavia, l’HPV di tipo 8 ha mostrato una prevalenza di sieropositività più elevata rispetto ad altri tipi di HPV a livello di popolazione ; ciò ha portato a un potere limitato di rilevare associazioni con altri tipi di HPV. La mappatura fine utilizzando la stessa popolazione europea del GWAS ha rivelato associazioni significative con la sieropositività HPV8 e HPV77, ma solo con gli alleli MHC di classe II, non con gli alleli di classe I. Ciò indica un ruolo chiave per le molecole di classe II nelle risposte immunitarie anticorpali nell’infezione da HPV., In particolare in questo studio, l’imputazione è stata eseguita utilizzando HLA*IMP:02 e pannelli di riferimento del progetto HapMap e della coorte di nascita britannica del 1958, nonché utilizzando SNP2HLA con un altro pannello di riferimento del T1DGC. Entrambi gli strumenti di imputazione hanno fornito risultati comparabili, evidenziando così l’importante ruolo degli alleli MHC di classe II nella risposta anticorpale all’infezione da HPV .
Un GWAS sulla lebbra nelle popolazioni cinesi ha indicato associazioni significative con loci HLA-DR-DQ ; questi risultati sono stati replicati in una popolazione indiana ., La mappatura fine dell’MHC ha mostrato che le varianti nella classe HLA II erano ampiamente associate alla suscettibilità alla lebbra nei cinesi, con l’HLA-DRB1*15 come variante più significativa . Le varianti di classe II HLA influenzano anche l’infezione micobatterica tubercolosi nelle popolazioni europee e africane . La mappatura fine ha identificato l’aplotipo DQA1*03, che contiene quattro varianti missense e contribuisce alla suscettibilità alle malattie ., Una meta-analisi ha mostrato che cinque varianti (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, e * 16) aumentare il rischio di tubercolosi, specialmente nelle popolazioni dell’Asia orientale, mentre HLA-DRB1 * 11 è protettivo .
Utilizzando una popolazione dal Brasile, il primo GWAS sulla leishmaniosi viscerale ha rivelato che il locus HLA-DRB1-HLA-DQA1 di classe II aveva il segnale di associazione più forte; questo è stato replicato in una popolazione indiana indipendente ., Questa associazione comune suggerisce che i brasiliani e gli indiani condividono la determinazione di fattori genetici indipendenti dalle diverse specie di parassiti in queste regioni geograficamente distinte.
Infine, le interazioni epistatiche tra gli alleli MHC di classe I e alcuni alleli KIR (tra KIR3DS1 combinato con gli alleli HLA-B) sono associate a una progressione più lenta alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e una migliore risoluzione dell’infezione da HCV (tra KIR2DL3 e il suo antigene leucocitario umano gruppo C 1, HLA-C1) .,
Approfondimenti sulla biologia delle malattie infettive
Le associazioni con il locus MHC di classe I suggeriscono un ruolo critico per le risposte delle cellule T CD8+ nelle principali infezioni virali come HIV, dengue e HCV. Questo ruolo critico delle risposte delle cellule T CD8 + nell’infezione da HIV si riflette nella lenta progressione della malattia osservata negli individui infetti a causa delle loro crescenti risposte delle cellule T CD8+ specifiche per le proteine conservate dell’HIV come Gap p24 ., È interessante notare che cinque su sei residui di aminoacidi (file aggiuntivo 1) identificati come associati al controllo dell’HIV si trovano nella scanalatura di legame peptidico MHC di classe I, il che implica che la variazione MHC influisce sulla presentazione del peptide alle cellule T CD8+. In particolare, l’amminoacido in posizione 97, che si trova nel pavimento della scanalatura in HLA-B, era più significativamente associato al controllo dell’HIV (P = 4 × 10-45) . Questo amminoacido è anche implicato nel ripiegamento delle proteine MHC e nell’espressione della superficie cellulare ., Un’associazione trovata nella malattia dengue grave sottolinea anche il ruolo delle cellule T CD8+ nella patogenesi della malattia: gli alleli di classe I che erano associati ad un aumentato rischio di malattia dengue grave erano anche associati a risposte più deboli delle cellule T CD8+ in una popolazione dello Sri Lanka da un’area di malattia dengue iper-endemica . Nell’HCV, simile agli alleli protettivi contro l’infezione da HIV, HLA-B*27 presenta gli epitopi più conservati dell’HCV per suscitare forti risposte citotossiche delle cellule T, riducendo così la capacità dell’HCV di sfuggire alle risposte immunitarie dell’ospite .,
Le associazioni tra le varianti genetiche nella regione MHC di classe II e la suscettibilità alla malattia implicano che una ridotta presentazione dell’antigene o molecole MHC instabili di classe II contribuiscano a risposte insufficienti delle cellule T CD4+ e, successivamente, ad una maggiore suscettibilità alle infezioni. Per esempio, i cambiamenti dell’aminoacido alle posizioni di HLA-DPß1 e HLA-DRß1 nella scanalatura antigene-legante che influenzano l’infezione di HBV possono provocare la presentazione difettosa dell’antigene alle cellule T CD4+ o alla stabilità alterata delle molecole di classe II di MHC, quindi aumentante la suscettibilità all’infezione di HBV ., Le risposte delle cellule T CD4 + sono anche critiche nelle infezioni micobatteriche, come è stato descritto per la lebbra e la tubercolosi . In particolare, i macrofagi derivati dai monociti trattati con Mycobacterium leprae vivi hanno mostrato tre risposte principali che spiegano la persistenza dell’infezione: downregulation di alcune citochine pro-infiammatorie e molecole MHC di classe II (HLA-DR e HLA-DQ), risposte regolatorie preferenzialmente innescate delle cellule T e ridotta funzione delle cellule T citotossiche di tipo Th1 ., I macrofagi isolati dalle lesioni dei pazienti con la forma di malattia più grave, la lebbra lepromatosa, hanno anche mostrato una minore espressione delle molecole MHC di classe II, fornendo ulteriori prove che la presentazione difettosa dell’antigene da parte di queste molecole porta a un’infezione da M. leprae più persistente e più grave .
Recentemente, è stato dimostrato che le cellule T CD4+ sono essenziali per la produzione ottimale di IFNy da parte delle cellule T CD8+ nei polmoni di topi infetti da M., tubercolosi, indicando che la comunicazione fra queste due popolazioni distinte delle cellule effettrici è critica per una risposta immunitaria protettiva contro questa infezione . L’elaborazione e la presentazione alterate dell’antigene dai macrofagi infetti da Leishmania (che sono le cellule residenti primarie per questo parassita) alle cellule T CD4+ potrebbero spiegare una maggiore suscettibilità alla leishmaniosi . L’associazione tra la sieropositività dell’HPV e la regione MHC di classe II suggerisce anche che le molecole di classe II si legano e presentano antigeni esogeni in modo più efficace a un sottoinsieme di cellule T CD4+ note come Th2., Queste cellule Th2 aiutano i linfociti B innescati a differenziarsi in plasmacellule e a secernere anticorpi contro il virus HPV.
A sostegno dell’ipotesi che gli effetti genetici sulle cellule CD8+ (classe I) e CD4+ (classe II) modifichino la predisposizione alle infezioni, va notato che alcune malattie infettive, come HIV, HBV, HCV e lebbra, mostrano associazioni a più di una delle classiche classi MHC e, in alcuni casi, le associazioni differiscono tra le popolazioni (Tabella 2)., Inoltre, occorre considerare le differenze tra genotipi virali e batterici nella stessa infezione, che svolgono un ruolo nel determinare gli effetti potenzialmente protettivi. Nel complesso, le associazioni con più loci MHC riflettono la natura complessa e interattiva delle risposte immunitarie dell’ospite quando l’ospite incontra un agente patogeno.