Abstract
Il significato di iperketonemia negli adulti con diabete che si presentano al pronto soccorso con malattia acuta, non a causa di un’emergenza iperglicemica diabetica, non è stato ben caratterizzato., I pazienti adulti con diabete che si presentavano al pronto soccorso con livelli di emogas venoso e beta-idrossibutirrato misurati mentre erano al pronto soccorso sono stati valutati retrospettivamente per la relazione tra BHB e risultati clinici. Nell’arco di 6 mesi, 404 pazienti diabetici hanno avuto almeno un livello di beta-idrossibutirrato misurato nel pronto soccorso. Ci sono stati 23 ricoveri per chetoacidosi diabetica (DKA) o stato iperosmolare. Del resto, 58 pazienti avevano un beta -; questo gruppo aveva un glucosio più alto alla presentazione (19,0 (8,8) rispetto a 10,4 (9.,9) mmol / L), HbA1c superiore (8,8 (5,4) contro 8,0 (3,3)%), bicarbonato inferiore (22,6 (6,2) contro 24,8 (4,7) mmol / L) e gap anionico superiore (14,8 (6,1) contro 12,6 (4,2)) rispetto a quelli con . Non vi è stata alcuna associazione tra la presenza di chetosi e la durata del soggiorno (4,2 (7,3) rispetto a (3,0) (7,2) giorni). La malattia acuta nei pazienti con diabete associato a chetosi in assenza di DKA è associata a un controllo glicemico peggiore rispetto a quelli senza chetosi., La chetosi può rappresentare uno stato intermedio di disregolazione metabolica piuttosto che essere associata a una malattia acuta più grave, come suggerito da nessuna relazione tra BHB e durata del soggiorno.
1. Introduzione
I corpi chetonici-beta-idrossibutirrato (BHB), acetoacetato e acetone—sono un’importante fonte di energia durante la restrizione energetica. Sono prodotti prevalentemente da acidi grassi dal fegato . La prevalenza e il significato clinico della chetosi nella malattia acuta nei pazienti adulti con diabete, in assenza di un’emergenza iperglicemica, non sono stati ben definiti., Il grado di elevazione di BHB con le emergenze iperglicemiche è stato ben caratterizzato, con nei bambini o >3,8 mmol/L negli adulti come evidenza presuntiva di chetoacidosi diabetica . Normalmente, i livelli di BHB circolanti sono inferiori a 0,5 mmol / L, ma con la fame, i livelli possono salire fino a 6 mmol/L . Uno studio condotto in una popolazione pediatrica che presenta al ED ha trovato un’associazione fra i livelli del chetone e la febbre ed i livelli del chetone erano più alti in bambini che sono stati ammessi . Ciò suggerisce che la chetosi si verifica come parte di una risposta allo stress alla malattia., BHB, oltre al suo ruolo tradizionale come fonte di carburante durante il digiuno, ha anche un ruolo importante come collegamento di segnalazione tra il sistema metabolico e immunitario . C’è una scarsità di informazioni sul grado atteso di chetosi negli adulti con malattia acuta. Definire il grado atteso di chetosi con malattia acuta è diventato più importante data la capacità di effettuare test BHB point-of-care e che gli inibitori del cotrasportatore di sodio glucosio di tipo 2 (SGLT2i) possono precipitare la DKA euglicemica con malattia intercorrente .,
Gli obiettivi di questo studio sono di esaminare se la chetosi è associata a un maggiore squilibrio metabolico esaminando la relazione tra BHB e glucosio, HCO3, gap anionico (AG) e eccesso di base (BE) e se la chetosi è associata a una malattia acuta più grave, determinata da una maggiore durata del soggiorno, mortalità ospedaliera o lattato più elevato alla presentazione. Al fine di esplorare se BHB può essere parte di una risposta sistemica allo stress, verrà valutata la frequenza della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) in base alla presenza di chetosi.
2., Metodi
2.1. Design and Setting
La popolazione dello studio era composta da pazienti adulti che frequentavano l’ED del Prince of Wales Hospital, un ospedale didattico di riferimento terziario in un’area urbana dell’Australia. I pazienti erano eleggibili se una misurazione del BHB point-of-care (POC) e la misurazione del gas venoso del sangue (VBG) erano state eseguite al momento della presentazione al DE. I test BHB sono stati incoraggiati nella ED a causa di segnalazioni di DKA euglicemiche, dato l’aumentato uso di inibitori del cotrasportatore di sodio glucosio di tipo 2 (SGLT2i) nella comunità .
2.2., Estrazione dei dati
I dati demografici, così come le variabili cliniche e di laboratorio ottenute al momento della presentazione e catturate nella cartella clinica elettronica (Cerner Millennium), sono stati recuperati retrospettivamente e utilizzati per questa analisi., Abbiamo raccolto informazioni epidemiologiche (età, sesso, durata del soggiorno, e ammettendo di squadra), la storia medica (gestione del diabete al momento della presentazione e la presenza di comorbidità per determinare il punteggio di Charlson , così come la presenza di altri fattori che contribuiscono al rischio di chetosi tra cui la riduzione dell’assunzione orale o assunzione di etanolo), caratteristiche biochimiche (glucosio, BHB, lattato, gap anionico (AG), l’eccesso di base (ESSERE), tasso di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), e il numero dei globuli bianchi (WCC)), osservazioni cliniche e alla presentazione (frequenza cardiaca, pressione arteriosa e temperatura)., Le misurazioni VBG sono state eseguite utilizzando ABL800 Flex (Radiometer Medical ApS, Danimarca). I livelli di BHB sono stati misurati utilizzando una macchina POC (Nova Biomedical Corporation, USA), che è stata ben validata rispetto alla misurazione di laboratorio . AG è stato calcolato sottraendo la somma della concentrazione di cloruro e bicarbonato dalla somma della concentrazione di sodio e potassio . La presenza o l’assenza di diabete era come documentato nel riassunto di ammissione o dimissione e comprendeva nuove diagnosi fatte durante tale ammissione., Ridotta assunzione orale, vomito o assunzione acuta di etanolo è stata registrata se documentata nella cartella clinica. DKA e HHS sono stati definiti da Kitabchi et al. con la triade di acidosi metabolica, iperglicemia e chetosi, sebbene la misurazione di BHB sia stata eseguita utilizzando il livello POC BHB piuttosto che mediante misurazione di laboratorio . La DKA euglicemica è stata definita da Kitabchi et al. ma ancora una volta con BHB misurato utilizzando una macchina POC.
La sindrome di risposta infiammatoria sistemica (SIRS) è un processo infiammatorio, indipendente dalla sua causa visto in una serie di condizioni tra cui la sepsi ., È stato definito come due o più dei seguenti: o >38°C, respiri respiratori/min, battiti cardiaci/minuto, o >, o >10% forme di banda . Sono stati raccolti anche dati per calcolare la valutazione rapida sequenziale (correlata alla sepsi) dell’insufficienza d’organo (qSOFA), con 2 o più delle seguenti variabili considerate come punteggio positivo: respiratorio /minuto, sangue sistolico o alterazione della mentazione . La presenza di condizioni di comorbidità preesistenti è stata definita dal punteggio dell’indice di comorbidità di Charlson .
2.3., Analisi
Da BHB a livelli non superiori a 0.9 mmol/L sono stati osservati in pazienti SGLT2i , BHB, non superiore a 1 mmol/L, a prescindere dal glucosio in assenza di malattie intercorrenti nel T1DM , e hyperketonemia in precedenza è stata definita una soglia di 1 mmol/L indipendentemente dal diabete di stato , i pazienti sono stati raggruppati a seconda che BHB livello <1 mmol/L (low-BHB gruppo o no-chetosi gruppo), o BHB era ≥1 mmol/L, senza DKA (high-BHB gruppo o chetosi gruppo), o la presenza di DKA o HHS.,
I dati sono stati espressi come mediane e intervalli interquartili (IQRs), come media e deviazione standard o come percentuale. Le statistiche sono state ottenute utilizzando SPSS versione 25 (IBM SPSS Statistics per Windows, versione 25.0 Armonk, NY, IBM Corporation). Il test Kruskal-Wallis è stato utilizzato per i confronti tra gruppi per variabili continue. Laddove vi fossero differenze significative, l’analisi post hoc è stata eseguita utilizzando la procedura di Dunn con una regolazione Bonferroni. Per le variabili categoriali, è stato eseguito un test., L’approvazione etica è stata ottenuta da South Eastern Sydney Local Health District Human Research Ethics Committee, che ha rinunciato alla necessità di consenso.
3. Risultati
3.1. Numero e caratteristiche dei partecipanti
In un periodo di 6 mesi nel 2018, 404 pazienti con diabete che si presentavano alla DE avevano almeno un livello di VBG e un livello di BHB misurato durante la DE., Ci sono state 23 emergenze di diabete in totale, tra cui DKA in 12 pazienti con T1DM, DKA a causa di un SGLT2i in un paziente con T2DM, DKA in 2 pazienti con T2DM e DKA in 2 pazienti con diabete a causa di malattia pancreatica esocrina; HHS era presente in 6 casi. Trecentoventitré pazienti avevano BHB inferiore a 1 mmol / L e 58 pazienti avevano ma senza DKA.
Le caratteristiche demografiche della coorte, stratificate per lo stato di emergenza chetonico e diabetico, sono mostrate nella Tabella 1. Quelli che presentavano DKA erano più giovani (l’età media era di 48,9 anni, ma non c’erano differenze tra gli altri gruppi)., T1DM era il tipo più frequente di diabete nel gruppo DKA, ma per il resto, i tipi di diabete non variavano tra i gruppi a basso e alto chetone. La frequenza di uso dell’insulina non differiva tra i gruppi e l’uso complessivo di SGLT2i era basso, 3,4 e 5,2% dei gruppi a basso e alto chetone, rispettivamente. L’onere delle comorbidità preesistenti, come riflesso dal punteggio di Charlson, era simile tra i gruppi.
3.2. Relazione tra BHB e stato metabolico
3.3., Gravità della malattia acuta e altre relazioni con BHB
La LOS non differiva tra i gruppi chetonici, come mostrato nella Tabella 1 (la mediana della LOS per il gruppo a basso chetone era di 3,0 (7,2) giorni, per il gruppo ad alto chetone di 4,2 (7,3) giorni e per il gruppo DKA di 3,2 (4,1) giorni). Non ci sono state differenze nella mortalità ospedaliera tra i gruppi chetonici. LOS correlato con lattato (,) ma non con BHB (). La frequenza di SIRS è stata la più bassa in quelli liberi da chetosi (22,6%), con una frequenza simile negli altri gruppi (41,4-50%). Il BHB mediano del gruppo ad alto chetone era 0,4 (0.,9) mmol/L rispetto a 0,2 (0,3) mmol/L nel gruppo no-chetosi (). Il punteggio qSOFA non differiva tra i gruppi. Il WCC è stato il più alto in quelli con chetosi o DKA, come mostrato nella Tabella 1. La frequenza di assunzione acuta documentata di etanolo è stata la più alta tra quelli che presentavano DKA (16,7%) e la successiva più alta in quelli con chetosi (8,6%). In nessuno di questi casi la chetosi è stata attribuita a una diagnosi di chetoacidosi alcolica. I pazienti con chetosi o DKA avevano probabilmente ridotto l’assunzione orale o il vomito come documentato alla presentazione, come mostrato nella Tabella 1.
4., Discussione
L’iperketonemia definita come , in assenza di una diagnosi di DKA o HHS, era presente nel 14% di questa serie di pazienti con diabete che frequentavano un pronto soccorso adulto che aveva misurato i livelli di VBG e BHB. I risultati di HCO3, AG e BE per quelli con chetosi erano intermedi tra quelli senza chetosi e quelli con DKA. Quelli con chetosi avevano un controllo glicemico precedente più basso, come evidenziato da un HbA1c più elevato rispetto a quelli senza chetosi, e avevano una maggiore iperglicemia acuta alla presentazione., Questi risultati suggeriscono che la chetosi in assenza di un’emergenza diabetica riflette in un paziente vulnerabile un maggiore scompenso metabolico con malattia acuta piuttosto che gravità della malattia acuta come riflesso da LOS, che non era diverso tra i gruppi a basso e alto chetone.
Il tasso di chetosi nella nostra coorte è inferiore a quello osservato nei bambini acutamente malati senza diabete che si presentano all’ED, dove quelli con o più alti comprendevano il 34,4% della coorte ., Tuttavia, la frequenza di iperketonemia nella DE nella nostra serie era superiore a quella osservata tra i pazienti senza diabete a digiuno per le procedure chirurgiche, dove era solo 3% . Questa differenza nel tasso di chetosi può suggerire che il digiuno o la ridotta assunzione orale da soli non sono responsabili dello sviluppo della chetosi. Gli adulti con diabete, specialmente se scarsamente controllati, o con iperglicemia possono giustificare sottoposti a test BHB in presenza di malattia acuta., Tra quelli con diabete di tipo 1 e diabete a causa di malattia pancreatica, dove c’è iperglicemia o preoccupazione per chetoacidosi diabetica a causa di acidosi metabolica o sintomi di chetosi come nausea e vomito, BHB test è garantito. Data la gravità dei risultati con DKA indotta da SGLT2i nei rapporti precedenti, il test BHB in qualsiasi paziente che presenta malattia acuta su questa classe di farmaci sarebbe prudente anche se il livello di chetone in quelli su questo farmaco non differiva da quelli non su un SGLT2i., In presenza di un’acidosi metabolica inspiegabile, il test BHB può aiutare con il workup diagnostico.
Quelli con chetosi, DKA o HHS avevano un precedente controllo glicemico più povero, come evidenziato da un maggiore HbA1c, e avevano una maggiore iperglicemia alla presentazione. Iperglicemia e T2DM sono associati a livelli più elevati di BHB in assenza di malattia acuta . Non abbiamo visto una relazione tra BHB e LOS, suggerendo che l’insorgenza di chetosi non riflette una presentazione acuta più grave. A sostegno di ciò, il lattato era correlato con LOS, ma non c’era alcuna relazione tra BHB e LOS., Avevamo valutato il lattato come un marker surrogato o un predittore di esiti ospedalieri più poveri e malattie più gravi alla presentazione , ma non abbiamo raccolto dati sulla presenza di iperlattatemia di tipo A o B.
A parte il suo ruolo di fonte di combustibile alternativo, vi sono anche prove che BHB fornisce un collegamento di segnalazione tra il sistema metabolico e immunitario . Ci sono prove sostanziali per un aumento dell’infiammazione che si verificano in condizioni di iperketonemia ., I livelli aumentati del risultato dell’acetoacetato del corpo del chetone nello sforzo ossidativo aumentato in globuli rossi come indicato da perossidazione lipidica aumentata e dal glutatione riduttore . L’iperketonemia può anche aumentare la secrezione alfa del fattore di necrosi tumorale e aumentare l’adesione dei monociti all’endotelio vascolare . L’acetoacetato ha dimostrato di upregulate NADPH ossidasi 4, contribuendo allo stress ossidativo delle cellule endoteliali . Sebbene abbiamo mostrato un’associazione tra BHB e SIRS, il nostro metodo limita ogni ulteriore interpretazione., La risposta SIRS non rifletteva la sepsi dato che i punteggi qSOFA non erano diversi tra i gruppi. Potenzialmente, i componenti di SIRS nella nostra serie possono essere stati anormali a causa della contrazione del volume a causa della ridotta assunzione orale o un aumento dell’azionamento respiratorio può essere sorto in risposta ad un aumento del gap anionico. Tuttavia, in una coorte pediatrica a digiuno per un intervento chirurgico, una chetosi inferiore è stata associata a una migliore pressione arteriosa media , suggerendo che la chetonemia di per sé è potenzialmente dannosa per lo stato emodinamico., È stata proposta una relazione a forma di U invertita tra BHB e effetti fisiologici, con un’elevazione lieve che è benefica e livelli più alti dannosi .
La frequenza della chetosi variava con lo stato nutrizionale acuto. Questo risultato è simile a quello di un ED pediatrico in cui è stata trovata una forte correlazione tra i livelli di BHB e una ridotta assunzione orale . Non è chiaro se lo sviluppo della chetosi abbia contribuito a ridurre l’assunzione e il vomito nella nostra coorte di chetosi., Anche se nessun paziente nella nostra serie è stata data una diagnosi di chetoacidosi alcolica, è stato osservato un alto tasso di assunzione acuta documentata di etanolo prima della presentazione nei gruppi DKA e chetosi. È stato suggerito che i casi di chetoacidosi alcolica possono essere mancati o sottostimati nell’ED con una presentazione attribuita ad altre diagnosi come la gastrite acuta , e quindi il test BHB può essere utile se si sospetta questo.
Il nostro studio ha diverse limitazioni, in particolare che i dati sono osservazionali, limitando qualsiasi conclusione sulla causalità., I pazienti con diabete non diagnosticati potrebbero non essere stati inclusi. Non è noto se il risultato BHB abbia influenzato la gestione glicemica e, quindi, i risultati. LOS come riflesso della gravità della presentazione è aperto a confonditori come comorbidità; tuttavia, abbiamo tentato di affrontare questo valutando il punteggio Charlson, che non differiva tra i gruppi. SIRS come marker di infiammazione o risposta allo stress non è specifico, e come discusso, il punteggio può invece riflettere risposte fisiologiche ai disturbi metabolici., Un’ulteriore limitazione è che la misurazione dell’acetoacetato non è stata valutata. La misurazione dell’acetoacetato può essere utile nella valutazione dei pazienti con BHB aumentato e malattia acuta .
In conclusione, questo studio mostra che la chetosi può essere osservata con malattia acuta negli adulti con diabete. La chetosi può rappresentare uno stadio intermedio di squilibrio metabolico in associazione con la malattia acuta. La chetosi è associata alla presenza di SIRS alla presentazione ospedaliera e se la chetosi fa parte di una risposta acuta allo stress richiede ulteriori esplorazioni.,
Disponibilità dei dati
I dati utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono inclusi nell’articolo.
Disclosure
Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti specifici ma è stata eseguita come parte dell’impiego degli autori dal Distretto sanitario locale di South Eastern Sydney. AMSL Australia ha fornito strisce di test chetonici per l’uso nel dipartimento di emergenza durante il 2018.
Conflitti di interesse
Gli autori non hanno nulla da dichiarare.