Individuare la nicchia di controllo differenziazione di melanociti

Keywords

• stem cell factor (SCF)
• pigmentazione dei capelli
• albero dei capelli cellule progenitrici
• staminali del follicolo pilifero cella
• matrice di capelli
• KROX20

i Melanociti sono cellule produttrici di pigmento che protegge la pelle epidermide dai danni UV e dare colore ai capelli., Per fare ciò, i melanociti producono melanina, un pigmento che ha una doppia funzione: assorbe la luce UV e quindi protegge dai danni al DNA indotti dalle radiazioni UV e agisce come scavenger antiossidante contro le specie reattive dell’ossigeno genotossico (ROS) (Natarajan et al. 2014). La melanina è prodotta in particolari organelli endosomiali-derivati chiamati melanosomi che, una volta maturi, vengono trasferiti ai cheratinociti epidermici vicini, inducendo la pigmentazione della pelle e dei capelli (Mort et al. 2015)., La pigmentazione dei capelli è dovuta all’azione dei melanociti che risiedono nella matrice dei capelli trasferendo i melanosomi alle cellule progenitrici dell’albero dei capelli, che a loro volta si differenziano terminalmente per formare la struttura dei capelli altamente cheratinizzata e pigmentata. I follicoli piliferi (HFs) alternano cicli di crescita e degenerazione per tutta la vita dell’animale (Blanpain e Fuchs 2009). Nell’epidermide del topo, i melanociti differenziati dell’HFs esprimono il c-Kit, il recettore della tirosina chinasi per la citochina del fattore di cellule staminali (SCF) (Mort et al. 2015)., Studi precedenti hanno identificato due distinte popolazioni di melanociti basate sull’espressione di c-Kit: c-Kit+ melanociti situati nella matrice dei capelli e c-Kit− melanociti situati intorno all’area del rigonfiamento, la posizione delle cellule staminali HF e melanociti (Nishimura et al. 2002; Blanpain e Fuchs 2009). Il mantenimento dei melanociti HF dipende dalle cellule staminali melanocitarie non pigmentate c− Kit che risiedono nel rigonfiamento dell’HF (Nishimura et al. 2002). Segnali specifici attivano le cellule staminali dei melanociti per migrare nella matrice dei capelli e differenziarsi in cellule che producono melanina., Tra le vie di segnalazione meglio caratterizzate che controllano le funzioni dei melanociti, la segnalazione SCF/c-Kit attiva la proliferazione, la migrazione e la differenziazione dei precursori dei melanociti nelle cellule produttrici di pigmenti (Botchkareva et al. 2001). I topi con una mutazione inattivante in c-Kit hanno mostrato difetti di colore dei capelli (Reith et al. 1990), e anticorpi monoclonali che bloccano la pigmentazione dei capelli di blocco c-Kit per almeno un ciclo di capelli (Nishikawa et al. 1991; Botchkareva et al. 2001; Yoshida et al. 2001; Nishimura et al., 2002), sostenendo l’importanza della via di segnalazione SCF/c-Kit per la proliferazione dei melanociti, la differenziazione e la pigmentazione dell’albero dei capelli.

Nonostante la funzione ben caratterizzata della via di segnalazione SCF/c-Kit nella regolazione della differenziazione dei melanociti, la fonte cellulare di SCF e la nicchia coinvolta nella differenziazione dei melanociti e nella pigmentazione dei capelli rimangono sfuggenti. In questo numero di geni & Sviluppo, Liao et al., (2017) riportano l’identificazione della progenie dei progenitori dell’albero dei capelli che esprimono il fattore di trascrizione Krox20 come fonte di Scf richiesto per la differenziazione dei melanociti e formando la nicchia richiesta per la pigmentazione dei capelli (Fig. 1).

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Figura 1.

La nicchia per la pigmentazione del follicolo pilifero., Durante la maturazione del melanocita, i precursori del melanocita migrano dalla loro nicchia della cellula staminale del rigonfiamento al compartimento della matrice dei capelli. Nella matrice, i precursori dell’albero dei capelli (in verde) generano una nicchia per la differenziazione dei melanociti producendo SCF (in blu). I precursori dei melanociti (in giallo) sono attivati da SCF e si differenziano nel compartimento superiore della matrice dei capelli, delimitato dalla Linea di Auber. I melanociti differenziati (in giallo con contorno rosso) trasferiscono i loro melanosomi per pigmentare i precursori del fusto del capello (in verde)., Durante la ricezione della melanina, i precursori pigmentati dell’asse dei capelli (in marrone) si differenziano per formare l’asse pigmentata dei capelli. Compromettendo la produzione di SCF nei precursori del fusto del capello, i ricercatori hanno mostrato il blocco della differenziazione dei melanociti nella matrice, con conseguente mancanza di pigmentazione del fusto del capello.

Liao et al., (2017) ha scoperto che il knockout condizionale (cKO) di Scf (Scf fl/GFP) nei lignaggi cellulari derivati da Krox20 utilizzando una ricombinasi CRE espressa in modo costitutivo sotto il controllo del promotore Krox20 (Krox20CRE) provoca l’ingrigimento precoce dei capelli postnatali a partire da mo 2 mo. Come Krox20 è espresso in diversi lignaggi della pelle, tra cui cellule di Schwann e cheratinociti HF (Gambardella et al. 2000), i ricercatori hanno utilizzato diversi topi CRE per eliminare Scf indipendentemente in questi diversi lignaggi., La cancellazione di Scf nelle cellule di Schwann o nei melanociti non ha alcun effetto sulla pigmentazione dei capelli, escludendo che la fonte di SCF che promuove la pigmentazione dei capelli provenga da questi lignaggi. Tuttavia, la cancellazione di Scf utilizzando topi K14Cre, che si rivolge a tutti i cheratinociti durante la fase iniziale dello sviluppo epidermico, induce una completa perdita di pigmentazione nella prima ondata di morfogenesi dell’HF, sostenendo la nozione che l’espressione di Scf nei cheratinociti è necessaria per indurre la pigmentazione dei capelli in modo non cellulare-autonomo.,

Per ottenere una migliore comprensione di quali specifiche sottopopolazioni cellulari all’interno dell’epidermide cutanea sono responsabili della pigmentazione dei capelli, i ricercatori hanno eseguito un’attenta analisi temporale del tracciato del lignaggio Krox20 utilizzando i topi Krox20CRE/Rosa26-LacZ. Hanno scoperto che al giorno postnatale 0 (P0) / P2, Krox20CRE segna la parte superiore dell’HF, corrispondente all’infundibolo che collega l’HF all’epidermide interfollicolare., Successivamente, durante lo sviluppo postnatale intorno a P12, Krox20CRE segna inoltre le cellule della guaina radice esterna (ORS) e le cellule della matrice e della precorteccia, che danno origine al fusto del capello terminale differenziato. L’espressione relativamente tardiva di Krox20 durante la prima ondata di morfogenesi HF spiega la discrepanza nell’aspetto temporale del fenotipo ingrigimento dei capelli tra i topi CKO K14CRE Scf, che inizia nella prima ondata di formazione dei capelli, mentre l’inizio del fenotipo ingrigimento dei capelli appare durante il secondo ciclo di capelli nei topi CKO Krox20CRE Scf.,

Utilizzando topi reporter Scf-GFP combinati con Krox20-CRE/Rosa26-LacZ lineage tracing, Liao et al. (2017) ha dimostrato in modo convincente che la Scf è espressa nelle cellule dell’albero dei capelli e non nelle cellule ORS, suggerendo fortemente che le cellule dell’albero dei capelli derivate da Krox20+sono la principale fonte di Scf nei topi adulti e costituiscono la nicchia per la pigmentazione dei capelli., Coerentemente con questa nozione, la sovraespressione di Scf utilizzando topi transgenici K14-Scf-che esprimevano Scf legato alla membrana in tutte le cellule che esprimevano K14, comprendendo i cheratinociti basali dell’epidermide interfollicolare e tutte le cellule ORS superiori e inferiori ma non la matrice dei capelli e le cellule dell’albero dei capelli-non riesce a salvare il fenotipo ingrigente dei capelli nei topi cKO SCF K14CRE e Krox20CRE.

Per determinare se la delezione di Scf compromette il mantenimento, la migrazione o la differenziazione dei melanociti, Liao et al. (2017) ha studiato la presenza e la differenziazione dei melanociti nell’HF in assenza di Scf., Dct, un marker di melanociti, è completamente assente nei topi cKO K14CRE / Scf e fortemente ridotto nei topi CKO Krox20CRE / Scf nell’HF inferiore, compresa la matrice dei capelli e l’albero dei capelli, sostenendo il ruolo essenziale di SCF nella promozione dell’espressione Dct nei melanociti. Nei topi wild-type, c-Kit segna sia melanociti maturi (matrice superiore e fusto del capello) che immaturi (matrice inferiore)., È interessante notare che, in assenza di SCF in tutti epidermico lignaggi (K14CRE/Scf cKO), differenziati c-Kit+ melanociti sono completamente assenti negli stanziamenti di melanociti vano, mentre immaturo c-Kit+ melanociti precursori sono stati influenzati dall’assenza di Scf, dimostrando che la Scf è necessario per melanociti differenziazione terminale, ma non ha alcun ruolo essenziale nel promuovere la sopravvivenza e la migrazione dei melanociti precursori loro rigonfiamento di nicchia per la matrice di transito amplificando vano.,

In conclusione, questo studio caratterizza a fondo la nicchia e la fonte di Scf necessaria per la pigmentazione HF e dimostra che le cellule del fusto del capello sono la principale fonte di Scf necessaria per la differenziazione terminale dei melanociti., Studi futuri saranno importanti per caratterizzare ulteriormente i meccanismi molecolari che regolano il mantenimento delle cellule staminali dei melanociti all’interno della loro nicchia di rigonfiamento e i segnali che attivano queste cellule ad ogni ciclo di capelli e regolano la migrazione iniziale e l’espansione dei precursori dei melanociti prima che raggiungano la nicchia del fusto del capello appena scoperta che

• © 2017 Zocco e Blanpain; Pubblicato da Cold Spring Harbor Laboratory Press