US Pharm. 2016;41(12):38-41.
Il paracetamolo (noto come paracetamolo in Europa) è uno dei farmaci orali più comunemente usati per la riduzione del dolore e della febbre. A differenza dei tipici farmaci antinfiammatori non steroidei, il paracetamolo ha solo un effetto minore sull’attività della cicloossigenasi tissutale e sembra produrre analgesia aumentando le soglie del dolore, forse attraverso l’inibizione della via dell’ossido nitrico che viene attivata da molti recettori del neurotrasmettitore del dolore., Se usato in dosi terapeutiche adeguate, il paracetamolo ha un eccellente profilo di sicurezza; tuttavia, il suo principale effetto collaterale è l’epatotossicità, che può verificarsi dopo sovradosaggio o abuso. Questo perché il paracetamolo è metabolizzato nel fegato. Negli Stati Uniti, la tossicità del paracetamolo è la causa più comune di insufficienza epatica acuta e la seconda causa più comune di insufficienza epatica che richiede il trapianto.1
Il sovradosaggio di paracetamolo è noto anche come avvelenamento da paracetamolo., L’American Association of Poison Control Centers chiama il paracetamolo uno dei farmaci più comuni associati ad avvelenamento e tossicità intenzionali e non intenzionali.1 Per la maggior parte delle persone, è sicuro assumere 4.000 mg (4 g) di paracetamolo entro un periodo di 24 ore. Sovradosaggio accidentale può verificarsi quando una persona prende troppo paracetamolo perché il dolore o la febbre non diminuisce dopo la dose raccomandata, o quando una persona prende troppi diversi farmaci contenenti paracetamolo. Questi includono sonniferi e farmaci per il comune raffreddore, influenza e allergie., Inoltre, con le pillole a rilascio prolungato, il paracetamolo rimane nel corpo per un periodo di tempo più lungo.2
Il rapporto annuale 2014 dell’American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System ha rilevato 50.396 singole esposizioni al paracetamolo da solo e 22.951 singole esposizioni al paracetamolo in combinazione con altri farmaci. L’esposizione al paracetamolo da sola ha provocato 65 decessi e le combinazioni di paracetamolo hanno provocato 42 decessi.1
Questo articolo esaminerà brevemente la storia, il profilo di sicurezza, la presentazione clinica e il trattamento dell’intossicazione da paracetamolo.,
Storia e profilo del paracetamolo
Quando il paracetamolo è stato introdotto sul mercato statunitense nel 1947, era disponibile solo su prescrizione medica. Nel 1960, il suo status fu cambiato in OTC. Nel 2011, una formulazione IV di paracetamolo è stata approvata negli Stati Uniti per adulti e bambini ricoverati di età compresa tra >2 anni.1
Paracetamolo, o N-acetil-p-aminofenolo (APAP), è disponibile in più di 200 OTC e prescrizione di farmaci sotto diversi marchi o nomi commerciali., Il paracetamolo è disponibile in una varietà di forme, come elisir, sospensioni, compresse (solubili e masticabili), capsule, capsule e supposte rettali a base di paraffina. Negli Stati Uniti, >25 miliardi di dosi vengono vendute ogni anno sotto forma di compresse a rilascio immediato da 325 mg e 500 mg e prodotti a rilascio prolungato da 650 mg commercializzati per il trattamento dell’artrite. Le formulazioni combinate come idrocodone-paracetamolo e ossicodone-paracetamolo sono considerate sostanze controllate e richiedono una prescrizione.,3
Il paracetamolo è uno dei farmaci più comunemente usati per la riduzione del dolore e della febbre nei bambini. Ciò è in parte dovuto alla controindicazione dell’aspirina nei pazienti pediatrici (sindrome di Reye). Il paracetamolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (GI).
Il sovradosaggio di paracetamolo può verificarsi a qualsiasi età. Nei bambini di età < 1 anno, può risultare quando un caregiver somministra dosi errate di farmaci contenenti paracetamolo. L’avvelenamento accidentale può verificarsi anche nei bambini piccoli e nei bambini piccoli con accesso non supervisionato ai farmaci., Sebbene la tossicità del paracetamolo sia particolarmente comune nei bambini, la maggior parte dei casi gravi e fatali si sono verificati negli adulti.3-5
Nel tentativo di ridurre il potenziale di tossicità da paracetamolo negli Stati Uniti, sono state introdotte una serie di modifiche normative farmaceutiche. Nel 2009, la FDA ha richiesto che le informazioni riguardanti il rischio di epatotossicità indotta da paracetamolo siano fornite con farmaci contenenti APAP senza prescrizione medica e prescrizione. Inoltre, la FDA ha considerato di ridurre la dose massima giornaliera raccomandata.,3 Infine, nel gennaio 2014, la FDA ha rilasciato una dichiarazione in cui consigliava che gli antidolorifici con prescrizione combinata contenenti >325 mg di paracetamolo per compressa, capsula o altra forma di dosaggio non possono più essere prescritti a causa del rischio di danni al fegato.5
La ricerca mostra che il paracetamolo può anche causare disturbi della pelle potenzialmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica generalizzata acuta., Per questo motivo, la FDA ha consigliato nell’agosto 2013 che chiunque abbia una reazione cutanea, come lo sviluppo di un’eruzione cutanea o di una vescica, durante l’assunzione di paracetamolo, dovrebbe smettere di usare il farmaco e cercare cure mediche immediate.3,5
Dosaggi standard e tossici di paracetamolo
Per i bambini di età compresa tra<12 anni e / o di peso < 50 kg, la dose massima giornaliera è di 75 mg / kg, con un dosaggio raccomandato da 10 a 15 mg/kg ogni 4-6 ore secondo necessità e non più di periodo di un’ora., A causa delle differenze di assorbimento, il dosaggio rettale-supposta basato sul peso per i bambini è più alto (15-20 mg/kg per dose) e utilizza lo stesso intervallo di tempo del paracetamolo orale.5
Negli adulti, la dose minima tossica di paracetamolo come singola ingestione è da 7,5 a 10 g; l’ingestione acuta di>150 mg / kg o 12 g di paracetamolo negli adulti è considerata una dose tossica e comporta un alto rischio di danno epatico., Nei bambini sani di età compresa tra 1 e 6 anni, la dose minima tossica di paracetamolo come singola ingestione è di 150 mg/kg e l’ingestione acuta di ≥250 mg / kg rappresenta un rischio significativo per l’epatotossicità indotta da paracetamolo.5 I bambini che ingeriscono > 350 mg / kg e non sono adeguatamente trattati sono ad alto rischio di epatotossicità grave.5
Presentazione clinica e risultati di laboratorio
Poiché i sintomi clinici di tossicità end-organo non si manifestano fino a 24-48 ore dopo l’ingestione acuta, la maggior parte dei pazienti con sovradosaggio di paracetamolo sarà asintomatica inizialmente., Questo rende il tempo di ingestione, la quantità e la formulazione di paracetamolo ingerito estremamente importante per la diagnosi di tossicità epatica.3,5
Le manifestazioni cliniche della tossicità da paracetamolo sono tipicamente suddivise in quattro fasi. Si veda la TABELLA 1 per una sintesi di queste fasi. I risultati di laboratorio possono variare in base al grado di epatotossicità.3,5
Fisiopatologia
Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente mediante coniugazione nel fegato a composti non tossici e solubili in acqua che vengono eliminati nelle urine., In caso di sovradosaggio acuto o quando la dose massima giornaliera viene superata per un periodo prolungato, il metabolismo mediante coniugazione diventa saturo e l’eccesso di APAP viene metabolizzato ossidativamente dagli enzimi CYP 2E1, 1A2, 2A6 e 3A4 al metabolita reattivo epatotossico N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI).5,6
NAPQI ha un’emivita estremamente breve e viene rapidamente coniugato con glutatione, un donatore sulfidrilico, e quindi escreto per via renale., In condizioni di eccessiva formazione di NAPQI o di una riduzione approssimativa del 70% delle riserve di glutatione, NAPQI si lega covalentemente ai gruppi cisteinil sulfidrilici delle proteine epatocellulari, formando addotti di proteine NAPQI. Ne consegue una cascata di danno ossidativo e disfunzione mitocondriale e la successiva risposta infiammatoria propaga la lesione epatocellulare e la morte.6 Pertanto, la produzione di NAPQI, in eccesso di un’adeguata riserva di glutatione coniugante nel tessuto epatico, è associata a danno epatocellulare, necrosi e insufficienza epatica.,5
L’antidoto per l’avvelenamento da paracetamolo, N-acetilcisteina (NAC), è teorizzato per funzionare attraverso una serie di meccanismi protettivi. Poiché il NAC è un precursore del glutatione, aumenta la concentrazione di glutatione disponibile per la coniugazione del NAPQI. NAC migliora anche la coniugazione solfato di APAP non metabolizzato, funziona come antinfiammatorio e antiossidante e ha effetti inotropi positivi.6
Inoltre, il NAC aumenta le concentrazioni locali di ossido nitrico e promuove il flusso sanguigno microcircolatorio, migliorando l’erogazione locale di ossigeno ai tessuti periferici., Gli effetti microvascolari della terapia NAC sono associati a una diminuzione della morbilità e della mortalità, anche quando il NAC viene somministrato nell’ambito dell’epatotossicità stabilita.5
Il NAC è al massimo epatoprotettivo quando somministrato entro 8 ore dall’ingestione acuta di paracetamolo. Quando indicato, tuttavia, il NAC deve essere somministrato indipendentemente dal tempo trascorso dal sovradosaggio. È stato dimostrato che la terapia con NAC riduce i tassi di mortalità nei pazienti con insufficienza epatica in fase tardiva, anche in assenza di livelli sierici di APAP misurabili.,6
Diagnosi
La valutazione di un sovradosaggio di paracetamolo per via endovenosa è simile a quella di un sovradosaggio orale.1 Poiché la terapia antidotale è più efficace quando iniziata entro 8 ore dopo un’ingestione, è importante ottenere una storia accurata del tempo(s) di ingestione, la quantità di paracetamolo, e la formulazione di paracetamolo ingerito. Ciò ridurrà il rischio di epatotossicità.2
La base per la diagnosi e il trattamento del sovradosaggio di paracetamolo è la concentrazione sierica di paracetamolo., Questo è utile anche in assenza di sintomi clinici, perché questi sintomi sono in ritardo. Il nomogramma Rumack-Matthew è predittivo di possibile epatotossicità dopo singole ingestioni acute di paracetamolo.,ala analisi sono raccomandati per facilitare la diagnosi:
• fosfatasi Alcalina
• tempo di Protrombina e del rapporto normalizzato internazionale
• i livelli di Glucosio
• Renale-studi di funzione (azotemia, creatinina)
• Lipasi e amilasi (in dolore addominale)
• Salicilato di livello (in pazienti con sospetta coingestants)
• gas del sangue Arterioso e ammoniaca (clinicamente compromessi pazienti)
• Siero livelli di ammoniaca e una tac del cervello in pazienti con problemi di salute mentale-i cambiamenti di stato
Farmacocinetica: Ingeriti paracetamolo viene rapidamente assorbito dallo stomaco e dall’intestino tenue., La concentrazione sierica raggiunge i picchi da 1 a 2 ore dopo l’ingestione. I livelli terapeutici sono da 5 a 20 mcg / mL (33-132 µmol/L). I livelli plasmatici di picco si verificano entro 4 ore dall’ingestione di un sovradosaggio di una preparazione a rilascio immediato. L’ingestione di una formulazione a rilascio prolungato di paracetamolo può portare al raggiungimento dei livelli sierici di picco >4 ore dopo l’ingestione.8 Generalmente, l’emivita di eliminazione del paracetamolo è di 2 ore (intervallo 0,9-3,25 ore). Nei pazienti con disfunzione epatica sottostante, l’emivita può durare fino a 17 ore dopo l’ingestione.,
Trattamento
L’approccio di valutazione e trattamento per un sovradosaggio di paracetamolo IV è simile a quelli per un sovradosaggio orale.1 La maggior parte dei reparti di emergenza inizia con agenti di decontaminazione GI immediatamente dopo l’ingestione. Il carbone attivo viene somministrato se il paziente è vigile e si presenta entro 1 ora dall’ingestione. Il carbone attivo orale assorbe rapidamente il paracetamolo.9 Questo decontaminante GI può produrre un significativo beneficio di trattamento se somministrato entro 1 ora dopo l’ingestione, o più tardi se l’ingestione comporta un agente che ritarda lo svuotamento gastrico o rallenta la motilità GI., I pazienti con concentrazioni di paracetamolo al di sotto della linea “possibile” per epatotossicità sul nomogramma Rumack-Matthew possono essere dimessi dopo essere stati eliminati dal punto di vista medico.9
Il nomogramma Rumack-Matthew (o nomogramma paracetamolo-tossicità) traccia la concentrazione sierica di paracetamolo rispetto al tempo trascorso dall’ingestione per prevedere la possibile tossicità epatica e consentire al medico di decidere se procedere con il trattamento con NAC. È un grafico logaritmico che inizia non direttamente dall’ingestione, ma da 4 ore dopo l’ingestione, dopo che l’assorbimento è considerato probabilmente completo., Questo nomogramma consente la gestione tempestiva del sovradosaggio di paracetamolo. Generalmente, una concentrazione sierica di APAP plasmatico di 140-150 mcg / mL a 4 ore dopo l’ingestione indica la necessità di un trattamento con NAC.7,10 NAC è circa 100% epatoprotettivo quando viene somministrato entro 8 ore dopo un’ingestione acuta di paracetamolo. NAC è approvato sia per somministrazione orale che endovenosa.
NAC orale: Il regime approvato dalla FDA per la somministrazione orale di NAC (Mucomyst) è il seguente: Diluire la soluzione al 20% 1:3 con cola, succo d’arancia o un’altra bevanda analcolica per preparare una soluzione al 5%., Utilizzare entro 1 ora dalla preparazione per un trattamento totale di 72 ore.
IV NAC: La formulazione IV di NAC (Acetadote) è attualmente utilizzata in molti reparti di emergenza per il trattamento dell’ingestione di paracetamolo. L’uso della formulazione IV di NAC è preferito se il paziente non è in grado di tollerare il NAC orale a causa dell’emesi refrattaria all’uso corretto di antiemetici.11
Soluzione per iniezione ENDOVENOSA: Per la dose di carico, diluire 150 mg / kg (massimo 15 g) al 5% di destrosio in acqua (D5W) 200 mL e infondere per 60 minuti., Per la seconda dose, diluire 50 mg / kg (massimo 5 g) in D5W 500 mL e infondere per 4 ore. Per la terza dose, diluire 100 mg / kg (massimo 10 g) in D5W 1.000 mL e infondere per 16 ore. Per evitare il sovraccarico di liquidi nei pazienti di peso <40 kg e in quelli che richiedono una restrizione di liquidi, diminuire proporzionalmente il volume di D5W ed eliminare la porzione non utilizzata.11
Trapianto di fegato: nell’epatotossicità grave che porta alla progressione verso l’insufficienza epatica, il trapianto di fegato è l’ultima risorsa.,
Conclusione
Il paracetamolo può essere fatale in caso di sovradosaggio, ma molte persone sottovalutano i potenziali pericoli di questo farmaco. Il dosaggio terapeutico è da 10 a 15 mg / kg per dose nei bambini e da 325 a 1.000 mg per dose negli adulti, con una dose giornaliera massima raccomandata di 80 mg / kg nei bambini o 4 g negli adulti. La dose tossica varia tra gli individui, ma è improbabile che la tossicità derivi da una singola dose di < 150 mg/kg in un bambino o da 7,5 g a 10 g in un adulto.,
Le manifestazioni iniziali di avvelenamento da paracetamolo sono spesso lievi e non specifiche e non prevedono in modo affidabile la successiva epatotossicità. Il paracetamolo viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni sieriche raggiungono il picco tra 30 minuti e 2 ore dopo una dose terapeutica orale. L’epatite indotta da paracetamolo è acuta e progredisce rapidamente. Pertanto, la misurazione della concentrazione sierica di paracetamolo è fondamentale ogni volta che si sospetta un sovradosaggio.,
Il rischio di tossicità è meglio previsto mettendo in relazione il tempo di ingestione con la concentrazione sierica di paracetamolo. Le concentrazioni sieriche terapeutiche variano da 10 mcg / mL a 20 mcg / mL. A seguito di un singolo sovradosaggio acuto di un preparato a rilascio immediato, una concentrazione sierica di paracetamolo deve essere aspirata 4 ore dopo l’ingestione riportata. Se l’ingestione si è verificata>4 ore prima della presentazione, la concentrazione deve essere prelevata immediatamente. Il livello deve essere valutato, secondo il nomogramma Rumack-Matthew, per determinare la necessità di un trattamento con NAC.,