La miseria duratura dei lunghi trasportatori di coronavirus

Le scansioni polmonari sono state il primo segno di difficoltà. Nelle prime settimane della pandemia di coronavirus, il radiologo clinico Ali Gholamrezanezhad ha iniziato a notare che alcune persone che avevano eliminato la loro infezione da COVID-19 avevano ancora segni distinti di danno. “Sfortunatamente, a volte la cicatrice non scompare mai”, dice.

Gholamrezanezhad, presso la University of Southern California a Los Angeles, e il suo team ha iniziato a monitorare i pazienti a gennaio utilizzando la tomografia computerizzata (CT) scansione per studiare i loro polmoni., Hanno seguito 33 di loro più di un mese dopo, e i loro dati non ancora pubblicati suggeriscono che più di un terzo ha avuto la morte dei tessuti che ha portato a cicatrici visibili. Il team prevede di seguire il gruppo per diversi anni.

È probabile che questi pazienti rappresentino lo scenario peggiore. Poiché la maggior parte delle persone infette non finiscono in ospedale, Gholamrezanezhad dice che il tasso complessivo di tale danno polmonare a medio termine è probabile che sia molto più basso-la sua ipotesi migliore è che sia inferiore al 10%. Tuttavia, dato che 28.,2 milioni di persone sono noti per essere stati infettati finora, e che i polmoni sono solo uno dei luoghi che i medici hanno rilevato danni, anche quella bassa percentuale implica che centinaia di migliaia di persone stanno vivendo conseguenze durature sulla salute.

I medici sono ora preoccupati che la pandemia porterà ad un aumento significativo di persone che combattono malattie e disabilità durature. Poiché la malattia è così nuova, nessuno sa ancora quali saranno gli impatti a lungo termine., È probabile che alcuni dei danni siano un effetto collaterale di trattamenti intensivi come l’intubazione, mentre altri problemi persistenti potrebbero essere causati dal virus stesso. Ma studi preliminari e ricerche esistenti su altri coronavirus suggeriscono che il virus può ferire più organi e causare alcuni sintomi sorprendenti.

Le persone con infezioni più gravi potrebbero subire danni a lungo termine non solo nei polmoni, ma nel cuore, nel sistema immunitario, nel cervello e altrove., L’evidenza di precedenti epidemie di coronavirus, in particolare l’epidemia di sindrome respiratoria acuta grave (SARS), suggerisce che questi effetti possono durare per anni.

E sebbene in alcuni casi le infezioni più gravi causino anche i peggiori impatti a lungo termine, anche i casi lievi possono avere effetti che cambiano la vita-in particolare un malessere persistente simile alla sindrome da stanchezza cronica.

Molti ricercatori stanno ora lanciando studi di follow-up di persone che erano state infettate con SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19., Molti di questi si concentrano su danni a organi o sistemi specifici; altri prevedono di monitorare una serie di effetti. Nel Regno Unito, lo studio COVID-19 post-ospedalizzazione (PHOSP-COVID) mira a seguire 10.000 pazienti per un anno, analizzando fattori clinici come esami del sangue e scansioni e raccogliendo dati sui biomarcatori. Uno studio simile su centinaia di persone negli anni 2 è stato lanciato negli Stati Uniti alla fine di luglio.

Quello che trovano sarà fondamentale nel trattamento di quelli con sintomi duraturi e cercando di prevenire nuove infezioni da persistente., “Abbiamo bisogno di linee guida cliniche su come dovrebbe essere questa cura dei sopravvissuti alla COVID-19”, afferma Nahid Bhadelia, un clinico di malattie infettive presso la Boston University School of Medicine nel Massachusetts, che sta creando una clinica per sostenere le persone con COVID-19. “Questo non può evolvere finché non quantifichiamo il problema.”

Effetti duraturi

Nei primi mesi della pandemia, mentre i governi si sforzavano di arginare la diffusione implementando blocchi e gli ospedali faticavano a far fronte alla marea di casi, la maggior parte delle ricerche si concentrava sul trattamento o sulla prevenzione delle infezioni.,

I medici erano ben consapevoli che le infezioni virali potrebbero portare a malattie croniche, ma esplorare che non era una priorità. ” All’inizio, tutto era acuto, e ora stiamo riconoscendo che potrebbero esserci più problemi”, dice Helen Su, immunologa del National Institute of Allergy and Infectious Diseases di Bethesda, nel Maryland. “C’è un preciso bisogno di studi a lungo termine.”

Il posto ovvio per controllare il danno a lungo termine è nei polmoni, perché COVID-19 inizia come un’infezione respiratoria. Sono stati pubblicati pochi studi peer-reviewed che esplorano danni polmonari duraturi., Il team di Gholamrezanezhad ha analizzato le immagini della TC polmonare di 919 pazienti provenienti da studi pubblici1 e ha scoperto che i lobi inferiori dei polmoni sono i più frequentemente danneggiati. Le scansioni sono state crivellate con patch opache che indicano infiammazione, che potrebbe rendere difficile respirare durante l’esercizio fisico prolungato. Danni visibili normalmente ridotti dopo due settimane1. Uno studio austriaco ha anche scoperto che il danno polmonare è diminuito con il tempo: l ‘ 88% dei partecipanti ha avuto danni visibili 6 settimane dopo essere stato dimesso dall’ospedale, ma da 12 settimane, questo numero era sceso al 56% (vedi go.nature.com/3hiiopi).,

I sintomi potrebbero richiedere molto tempo per svanire; uno studio2 pubblicato sul server di preprint medRxiv in agosto ha seguito le persone che erano state ricoverate in ospedale e ha scoperto che anche un mese dopo essere stato dimesso, più del 70% segnalava mancanza di respiro e il 13,5% stava ancora usando ossigeno a casa.

Le prove di persone infette da altri coronavirus suggeriscono che il danno si protrarrà per alcuni. Uno studio3 pubblicato a febbraio ha registrato danni polmonari a lungo termine da SARS, che è causato da SARS-CoV-1., Tra il 2003 e il 2018, Peixun Zhang presso l’Ospedale popolare dell’Università di Pechino a Pechino ei suoi colleghi hanno monitorato la salute di 71 persone che erano state ricoverate con la SARS. Anche dopo 15 anni, il 4,6% aveva ancora lesioni visibili sui polmoni e il 38% aveva una ridotta capacità di diffusione, il che significa che i loro polmoni erano poveri nel trasferire ossigeno nel sangue e rimuovere l’anidride carbonica da esso.

COVID-19 colpisce spesso i polmoni prima, ma non è semplicemente una malattia respiratoria, e in molte persone, i polmoni non sono l’organo più colpito., In parte, questo perché le cellule in molti luoghi diversi ospitano il recettore ACE2 che è il principale bersaglio del virus, ma anche perché l’infezione può danneggiare il sistema immunitario, che pervade tutto il corpo.

Alcune persone che hanno recuperato da COVID-19 potrebbe essere lasciato con un sistema immunitario indebolito. Molti altri virus sono pensati per fare questo., ” Per molto tempo, è stato suggerito che le persone che sono state infettate dal morbillo sono immunosoppresse in un periodo prolungato e sono vulnerabili ad altre infezioni”, afferma Daniel Chertow, che studia gli agenti patogeni emergenti presso il National Institutes of Health Clinical Center di Bethesda, nel Maryland. “Non sto dicendo che sarebbe il caso di COVID, sto solo dicendo che c’è molto che non sappiamo.”La SARS, ad esempio, è nota per diminuire l’attività del sistema immunitario riducendo la produzione di molecole di segnalazione chiamate interferoni4.,

Su e i suoi colleghi sperano di iscrivere migliaia di persone in tutto il mondo in un progetto chiamato COVID Human Genetic Effort, che mira a trovare varianti genetiche che compromettono il sistema immunitario delle persone e le rendono più vulnerabili al virus. Hanno in programma di espandere lo studio a quelli con compromissione a lungo termine, sperando di capire perché i loro sintomi persistono e di trovare modi per aiutarli. “Chi ha problemi prolungati, al di là di quello che si vedrebbe normalmente, sarebbe interessante studiare”, dice Su.,

Il virus può anche avere l’effetto opposto, causando parti del sistema immunitario a diventare iperattivo e innescare l’infiammazione dannosa in tutto il corpo. Questo è ben documentato nella fase acuta della malattia ed è implicato in alcuni degli impatti a breve termine. Ad esempio, potrebbe spiegare perché un piccolo numero di bambini con COVID-19 sviluppa un’infiammazione diffusa e problemi d’organo.

Questa sovra-reazione immunitaria può verificarsi anche negli adulti con COVID-19 grave e i ricercatori vogliono saperne di più sugli effetti a catena dopo che il virus ha fatto il suo corso., “Sembra che ci sia un ritardo lì per entrare in possesso della persona e quindi causare questa grave infiammazione”, dice Adrienne Randolph, senior associate in medicina critica presso l’ospedale pediatrico di Boston. “Ma poi il fatto è che, a lungo termine, quando si riprendono, quanto tempo ci vuole il sistema immunitario per tornare alla normalità?”

Cuore della questione

Un sistema immunitario troppo reattivo può portare a infiammazione, e un organo particolarmente suscettibile è il cuore., Durante la fase acuta di COVID-19, circa un terzo dei pazienti mostra sintomi cardiovascolari, dice Mao Chen, cardiologo presso l’Università di Sichuan a Chengdu, in Cina. “È assolutamente una delle conseguenze a breve termine.”

Uno di questi sintomi è la cardiomiopatia, in cui i muscoli del cuore diventano allungati, rigidi o ispessiti, influenzando la capacità del cuore di pompare il sangue. Alcuni pazienti hanno anche trombosi polmonare, in cui un coagulo blocca un vaso sanguigno nei polmoni. Il virus può anche danneggiare il sistema circolatorio più ampio, ad esempio, infettando le cellule che rivestono i vasi sanguigni5.,

“La mia principale preoccupazione è anche l’impatto a lungo termine”, dice Chen. In alcuni pazienti, dice, il rischio per il sistema cardiovascolare “indugia a lungo”., Chen ei suoi colleghi hanno esaminato i dati di prima della pandemia per uno studio6 pubblicato a maggio, notando che le persone che hanno avuto la polmonite sono ad aumentato rischio di malattie cardiovascolari 10 anni dopo — anche se il rischio assoluto è ancora piccolo. Chen ipotizza che un sistema immunitario eccessivamente reattivo e l’infiammazione risultante potrebbero essere coinvolti. Tuttavia, ci sono poche informazioni sui danni cardiovascolari a lungo termine da SARS o la malattia correlata Sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS), per non parlare di SARS-CoV-2.

Gli studi stanno ora iniziando., All’inizio di giugno, la British Heart Foundation di Londra ha annunciato sei programmi di ricerca, uno dei quali seguirà i pazienti ricoverati per sei mesi, monitorando i danni ai loro cuori e ad altri organi. Iniziative di condivisione dei dati come il CAPACITY registry, lanciato a marzo, stanno compilando rapporti da dozzine di ospedali europei su persone con COVID-19 che hanno complicanze cardiovascolari.

Sono necessari studi a lungo termine simili per comprendere le conseguenze neurologiche e psicologiche della COVID-19., Molte persone che si ammalano gravemente sperimentano complicazioni neurologiche come il delirio e vi sono prove che le difficoltà cognitive, tra cui confusione e perdita di memoria, persistono per qualche tempo dopo che i sintomi acuti si sono cancellati. Ma non è chiaro se questo è perché il virus può infettare il cervello, o se i sintomi sono una conseguenza secondaria — forse di infiammazione.

Stanchezza cronica

Uno degli effetti più insidiosi a lungo termine di COVID-19 è il suo meno compreso: grave affaticamento., Negli ultimi nove mesi, un numero crescente di persone ha riportato esaurimento paralizzante e malessere dopo aver avuto il virus. I gruppi di supporto su siti come Facebook ospitano migliaia di membri, che a volte si definiscono “long-haulers”. Lottano per alzarsi dal letto o per lavorare per più di pochi minuti o ore alla volta. Uno studio7 su 143 persone con COVID-19 dimesse da un ospedale di Roma ha rilevato che il 53% aveva riportato affaticamento e il 43% aveva mancanza di respiro in media 2 mesi dopo l’inizio dei sintomi., Uno studio su pazienti in Cina ha mostrato che il 25% aveva una funzione polmonare anormale dopo 3 mesi e che il 16% era ancora affaticato8.

Paul Garner, ricercatore di malattie infettive presso la Liverpool School of Tropical Medicine, Regno Unito, ha sperimentato questo in prima persona. I suoi sintomi iniziali erano lievi, ma da allora ha sperimentato “un ottovolante di cattiva salute, emozioni estreme e esaurimento totale”. La sua mente è diventata “nebbiosa” e nuovi sintomi si sono manifestati quasi ogni giorno, dalla mancanza di respiro all’artrite nelle sue mani.,

Questi sintomi assomigliano alla sindrome da stanchezza cronica, nota anche come encefalomielite mialgica (ME). La professione medica ha lottato per decenni per definire la malattia, portando a una rottura della fiducia con alcuni pazienti. Non ci sono biomarcatori noti, quindi può essere diagnosticato solo in base ai sintomi. Poiché la causa non è completamente compresa, non è chiaro come sviluppare un trattamento. Gli atteggiamenti sprezzanti dei medici persistono, secondo alcuni pazienti.

Le persone che riferiscono stanchezza cronica dopo aver COVID-19 descrivono difficoltà simili., Nei forum, molti autotrasportatori affermano di aver ricevuto poco o nessun sostegno dai medici — forse perché molti di loro hanno mostrato solo sintomi lievi, o del tutto assenti, e non sono mai stati ricoverati in ospedale o in pericolo di morte. Non sarà facile stabilire i legami tra COVID-19 e la fatica con certezza, dice Randolph. L’affaticamento non sembra essere limitato ai casi gravi. È comune nelle persone che hanno avuto sintomi lievi e che quindi potrebbero non essere stati testati per il virus.,

L’unico modo per scoprire se SARS-CoV-2 è dietro questi sintomi è quello di confrontare le persone note per aver avuto il virus con coloro che non hanno, dice Chertow, per vedere quanto spesso la fatica si manifesta e in quale forma. Altrimenti c’è il rischio di raggruppare persone la cui stanchezza si è manifestata per ragioni diverse e che potrebbero aver bisogno di trattamenti distinti.

Chertow dice che non è a conoscenza di un tale studio per COVID-19, ma sono stati fatti per altre malattie., Dopo l’epidemia di Ebola in Africa occidentale nel 2014-16, i ricercatori statunitensi hanno collaborato con il Ministero della Salute in Liberia per eseguire uno studio di follow-up a lungo termine9 chiamato Prevail III. Lo studio ha identificato sei impatti a lungo termine da Ebola, che vanno dal dolore articolare alla perdita di memoria. Bhadelia, che ha trattato centinaia di persone con Ebola durante l’epidemia, afferma che questi sintomi post-virali non erano stati precedentemente riconosciuti. Di solito, dice, ” non restiamo oltre la fase acuta. Non guardiamo la lunga coda del recupero., È importante farlo, perché ti dice di più sul virus e sulla sua fisiopatologia.”

La situazione è più chiara per le persone che sono state gravemente malate di COVID-19, specialmente quelle che sono finite sui ventilatori, dice Chertow. Nel peggiore dei casi, i pazienti subiscono lesioni ai muscoli o ai nervi che li forniscono e spesso affrontano ” una battaglia molto combattuta nell’ordine di mesi o fino a anni” per riconquistare la loro precedente salute e forma fisica, dice., Lui ei suoi colleghi stanno ora reclutando persone con COVID-19 da tutto lo spettro di gravità per uno studio di follow-up a lungo termine, valutando le loro risposte al cervello, ai polmoni, ai cuori, ai reni e all’infiammazione mentre sono acutamente malati, poi durante il recupero poche settimane dopo, e di nuovo dopo 6-12 mesi (vedi go.nature.com/3mfqqxc).

Ancora una volta, ci sono prove dalla SARS che l’infezione da coronavirus può causare affaticamento a lungo termine., Nel 2011, Harvey Moldofsky e John Patcai dell’Università di Toronto in Canada hanno descritto 22 persone affette da SARS, tutte incapaci di lavorare 13-36 mesi dopo l’infezione10. Rispetto ai controlli abbinati, avevano affaticamento persistente, dolore muscolare, depressione e sonno interrotto. Un altro studio11, pubblicato nel 2009, ha monitorato le persone con SARS per 4 anni e ha scoperto che il 40% aveva affaticamento cronico. Molti erano disoccupati e avevano sperimentato la stigmatizzazione sociale.,

Non è chiaro come i virus possano causare questo danno, ma una revisione del 201712 della letteratura sulla sindrome da stanchezza cronica ha rilevato che molti pazienti hanno un’infiammazione persistente a basso livello, probabilmente innescata dall’infezione.

Se COVID-19 è un tale innesco, un’ondata di effetti psicologici “potrebbe essere imminente”, scrive un gruppo di ricercatori guidati da Declan Lyons, psichiatra presso i servizi di salute mentale di San Patrizio a Dublino13., L’Associazione ME, un ente di beneficenza con sede nel Regno Unito, dice di aver ricevuto molte segnalazioni di persone precedentemente sane i cui livelli di energia non sono tornati alla normalità dopo essere stati infettati dal virus, e si aspetta di vedere nuovi casi di sindrome da stanchezza cronica. In molti paesi, la pandemia non mostra segni di declino e i sistemi sanitari sono già in grado di rispondere ai casi acuti. Tuttavia, i ricercatori dicono che è fondamentale per iniziare a scavare negli effetti a lungo termine ora.

Ma le risposte non arriveranno rapidamente., ” Il problema è”, dice Gholamrezanezhad, ” per valutare le conseguenze a lungo termine, l’unica cosa di cui hai bisogno è il tempo.”