H&O Perché è così importante avere nuovi trattamenti per i pazienti con metastasi cerebrali nel melanoma?
Il melanoma HT è altamente curabile quando si presenta nelle sue fasi iniziali, anche se si è diffuso ai linfonodi locali. Diventa molto più difficile da trattare quando metastatizza., Il rischio per lo sviluppo delle metastasi cerebrali è estremamente alto in melanoma; questi sono più probabili accadere in melanoma che in qualunque altra malignità solida comune. Tra il 30% e il 40% dei pazienti con diagnosi di melanoma metastatico ha una metastasi cerebrale al momento della diagnosi e fino all ‘ 80% dei pazienti con melanoma metastatico ha una metastasi cerebrale al momento della morte.
Quando i tumori iniziano a crescere nel cervello, possono causare gonfiore e pressione che influenzano la funzione neurologica., Mal di testa, intorpidimento, debolezza o difficoltà a parlare o deglutire—sintomi simili a quelli di un ictus—possono svilupparsi. I sintomi sono abbastanza debilitanti e influenzano significativamente lo stato delle prestazioni delle persone. Se non trattati correttamente, i pazienti con melanoma e metastasi cerebrali hanno una sopravvivenza mediana di soli 4-5 mesi.
H& O Qual è il trattamento standard per i pazienti con melanoma con metastasi cerebrali?
HT Lo standard abituale di cura per questi pazienti è il trattamento locale (chirurgia o radioterapia) seguito da terapia sistemica., La chirurgia è di solito la scelta migliore per grandi metastasi sintomatiche, specialmente quelle che presentano emorragia intratumorale. La radiochirurgia stereotassica (SRS) è una forma altamente efficace di radioterapia che offre un controllo significativo delle metastasi cerebrali. Lo svantaggio principale di SRS è che funziona solo per le lesioni che sono mirati; non aiuta con lesioni altrove nel cervello o quelli al di fuori del cervello. La stragrande maggioranza dei pazienti che presentano metastasi cerebrali-circa il 90% – ha malattie sia all’interno che all’esterno del cervello., Di conseguenza, la maggior parte di loro riceve anche un trattamento sistemico costituito da immunoterapia, terapia mirata, altri agenti o una combinazione.
La radiazione cerebrale intera è talvolta utilizzata per i pazienti con metastasi cerebrali nel tentativo di fornire palliazione, anche se produce un declino cognitivo. Tuttavia, un recente studio australiano di Hong e colleghi, pubblicato nel Journal of Clinical Oncology nel 2019, ha rilevato che le radiazioni del cervello intero non producono benefici clinici in termini di controllo intracranico a distanza, sopravvivenza o conservazione dello stato di prestazione., Questi dati, che sono stati presentati anche alla riunione annuale 2019 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), hanno confermato ciò che molti di noi hanno pensato per molto tempo.
H& O Quali approcci sperimentali vengono utilizzati in pazienti con metastasi cerebrali?
HT La maggior parte degli studi clinici sul melanoma condotti negli ultimi 10 anni ha specificamente escluso i pazienti con metastasi cerebrali a meno che non fossero stati precedentemente sottoposti a intervento chirurgico o radioterapia e presentassero una malattia stabile per almeno 4 settimane., Negli ultimi anni, tuttavia, alcuni studi sono stati progettati per esaminare specificamente i pazienti con metastasi cerebrali.
Diversi studi hanno esaminato l’uso di una terapia mirata con un singolo agente, come l’inibitore di BRAF dabrafenib (Tafinlar, Novartis) o vemurafenib (Zelboraf, Genentech / Daiichi Sankyo). Questi agenti hanno dimostrato di ridurre le metastasi cerebrali in circa il 40% dei pazienti, sebbene non abbiano dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione oltre i 4 mesi. La combinazione di questi agenti è ancora più efficace., Il COMBI-MB studio (Studio per Valutare il Trattamento di Dabrafenib Plus Trametinib in Soggetti Con Mutazione di BRAF-Positivo Melanoma Che Ha Metastasi al Cervello) ha mostrato che la combinazione di dabrafenib e trametinib (Mekinist, Novartis) è stato in grado di compattare intracranica malattia nel 58% dei pazienti con mutazioni BRAF V600E positivo, asintomatica melanoma metastasi cerebrali, senza precedenti a livello locale cervello terapia, e una Eastern Cooperative Oncology Group performance status pari a 0 o 1. Questo è abbastanza impressionante per il trattamento farmacologico da solo, senza radiazioni., Una scoperta interessante è stata che la sopravvivenza libera da progressione tra i pazienti con malattia nel cervello era la metà (circa 5 mesi) di quella che siamo abituati a vedere tra i pazienti con malattia al di fuori del cervello (circa 10 mesi). Questo è stato preoccupante perché vogliamo essere in grado di fare un buon lavoro intracranialmente come extracranially.
Un altro approccio che viene studiato è l’immunoterapia., Gli studi hanno trovato che la terapia dell’unico agente con ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (Keytruda, Merck), o nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) è sicura per il cervello, significante che non causa il gonfiamento aumentato del cervello o la tossicità inattesa importante. Il tasso di risposta intracranica negli studi su questi agenti è stato di circa il 20%. Lo studio nivolumab, condotto da Long e colleghi, ha incluso un gruppo di pazienti che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab e questi pazienti hanno avuto un tasso di risposta intracranica del 46%., In tutti i casi, i pazienti che hanno risposto tendevano ad avere una risposta molto duratura.,
In Scacco matto 204 (in Sperimentazione Immuno-terapia di Studio per Valutare la Sicurezza e l’Efficacia in Pazienti Con Melanoma Che si È Diffuso al Cervello, Trattati Con Nivolumab in Combinazione Con Ipilimumab, Seguita da Nivolumab di per Sé), uno studio di fase 2 di combinazione di immunoterapia con nivolumab plus ipilimumab che abbiamo pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2018, abbiamo trovato un 57% tasso di intracranica risposta e lo stesso tasso di extracraniche risposta tra 94 pazienti con melanoma metastatico dopo una mediana di follow-up di 14 mesi. Queste risposte erano anche durevoli., Questa ricerca indica che l’immunoterapia combinata è il miglior trattamento sistemico che abbiamo ora per i pazienti con metastasi cerebrali.
H& O Cosa rende la risposta intracranica molto migliore con l’immunoterapia combinata che con l’immunoterapia a singolo agente?
HT Questo è qualcosa che stiamo ancora lavorando per capire. È possibile che la combinazione consenta la generazione di più cellule T, che a loro volta sono in grado di permeare la barriera emato-encefalica.,
H& O Alcuni pazienti con metastasi cerebrali hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’immunoterapia?
HT Abbiamo scoperto che i pazienti con malattia cerebrale asintomatica sono quelli che fanno il meglio con l’immunoterapia. I pazienti i cui tumori esprimono la morte programmata ligando 1 (PD-L1) sembrano avere una risposta leggermente migliore, ma qualsiasi differenza è piccola. Una scoperta importante che abbiamo visto nel nostro studio è che i pazienti non hanno risposto all’immunoterapia se erano in terapia con corticosteroidi al momento dell’inizio della terapia., In un successivo follow-up del nostro studio che ho presentato alla riunione annuale ASCO in 2019, solo 1 dei pazienti 11 che erano in trattamento con corticosteroidi ha risposto all’immunoterapia. Sappiamo che i corticosteroidi sopprimono il sistema immunitario, in modo che i loro effetti siano in contrasto con quelli dell’immunoterapia, ma speravamo che la combinazione di nivolumab e ipilimumab fosse abbastanza potente da superare questo problema. Purtroppo, che si è rivelato non essere il caso.
H& O Qual è il potenziale ruolo di combinare l’immunoterapia con radiazioni o SRS per le metastasi cerebrali?,
HT Che è un campo di indagine molto attivo. Penso che queste combinazioni abbiano il potenziale per fornire molto valore. Tutte le prove suggeriscono che combinare il trattamento sistemico con le radiazioni è una buona idea. Quello che non sappiamo sono la tempistica ottimale e la sequenza. Dovremmo iniziare con l’immunoterapia e quindi aggiungere le radiazioni, o dovremmo iniziare con le radiazioni e quindi aggiungere l’immunoterapia? Alcune prove retrospettive suggeriscono che la somministrazione di immunoterapia prima ha più senso, ma stiamo ancora aspettando alcuni dati prospettici., Capisco che un gruppo sta lavorando su questa domanda, ma i risultati non saranno disponibili in tempi brevi.
H& O Esiste un rischio di necrosi da radiazioni o altri effetti collaterali unici con questi trattamenti?
HT Alcune prove da studi retrospettivi suggeriscono che i tassi di necrosi da radiazioni sono leggermente più alti con le combinazioni di immunoterapia che senza, ma questi dati sono altamente contrastanti. Il mio gruppo ha pubblicato dati che non mostrano un aumento del rischio, mentre altri gruppi hanno rilevato il contrario., Quindi direi che è una domanda senza risposta con l’immunoterapia. Un aumento della necrosi da radiazioni non sembra essere un problema con la terapia mirata.
Non abbiamo visto altri effetti collaterali unici con l’immunoterapia o la terapia mirata più le radiazioni, come l’aumento della tossicità neurologica. Sappiamo che l’edema cerebrale può verificarsi con l’immunoterapia, ed eravamo preoccupati che avremmo visto un tasso molto alto di questo nel nostro studio di combinazione, ma il tasso ha finito per essere inferiore al 5%, e l’edema cerebrale era molto facile da gestire con corticosteroidi., Un punto importante è che il trattamento dei pazienti con corticosteroidi non sembra sminuire l’efficacia dell’immunoterapia se i corticosteroidi vengono utilizzati più tardi nel trattamento, per affrontare la tossicità. I corticosteroidi sembrano influenzare i risultati solo se sono presenti al momento dell’inizio dell’immunoterapia.
H& O Come si seleziona il miglior trattamento per i pazienti con metastasi cerebrali e mutazioni BRAF?
HT Continuo a pensare che la doppia immunoterapia sia l’opzione migliore per quei pazienti., Se la malattia progredisce dopo questo approccio, è possibile ricorrere alla terapia mirata come trattamento di seconda linea perché gli effetti sono meno durevoli rispetto a quelli con immunoterapia. Anche di nota, ora stiamo conducendo studi con triplette costituite da immunoterapia più terapia mirata., Al 2019 riunione annuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), Elisabetta Burton dal nostro gruppo all’MD Anderson ha riferito su uno studio di fase 2, chiamato Tridente (Uno Studio di Fase II in Terzina Combinazione di Dabrafenib, Nivolumab, e Trametinib in Pazienti Con Melanoma Metastatico), in cui abbiamo utilizzato una combinazione di nivolumab, dabrafenib e trametinib in 26 pazienti BRAF mutato, metastasi di melanoma metastatico. Abbiamo scoperto che con questa combinazione, i pazienti che avevano metastasi cerebrali facevano altrettanto bene dei pazienti che non lo facevano., Pensiamo che le triplette potrebbero essere una buona opzione per quei pazienti.
H& O Hai mai visto un effetto abscopale con radiazioni al cervello?
HT Ho visto un paio di pazienti che avevano 1 o 2 lesioni nel cervello ed erano in immunoterapia, e quando sono stati sottoposti a irradiazione cerebrale abbiamo visto la malattia extracranica rispondere—questo è simile a un effetto ascopale. Non è qualcosa che si verifica spesso e non possiamo pianificare che accada, ma siamo felici quando lo vediamo.
H& O Quali ulteriori studi sono in corso o in programma?,
HT In questo momento, stiamo seguendo diverse linee di indagine. In primo luogo, stiamo cercando di mantenere l’efficacia osservata con nivolumab e ipilimumab riducendo la tossicità; un approccio è quello di utilizzare dosi più basse. In questo momento, stiamo studiando una combinazione a dosi più basse di ipilimumab con pembrolizumab.
In secondo luogo, stiamo studiando combinazioni di terapia mirata e immunoterapia, come ho appena detto con TRIDeNT. Una delle altre combinazioni che stiamo studiando è nivolumab, encorafenib (Braftovi, Array BioPharma) e binimetinib (Mektovi, Array BioPharma).,
In terzo luogo, stiamo esaminando nuove combinazioni di terapia mirata. Uno studio di cui sono particolarmente entusiasta è lo studio POLARIS (uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di Encorafenib + Binimetinib che valuta una dose standard e un regime ad alte dosi in pazienti con metastasi cerebrali di melanoma BRAFV600-mutante) di encorafenib e binimetinib. Questi agenti sono simili a dabrafenib e trametinib ma sono meglio tollerati, quindi vorremmo vedere se aumentare la dose sarà utile nei pazienti con metastasi cerebrali., In quarto luogo, stiamo ancora lavorando per identificare le migliori opzioni per i pazienti che sono sintomatici e per coloro che sono in trattamento con corticosteroidi.
Per quanto riguarda gli studi di fase 3, la mia speranza è che le aziende farmaceutiche e gli investigatori inizieranno a includere pazienti con metastasi cerebrali in anticipo, invece di condurre studi separati di fase 2 e 3 per loro. Tutte le prove che abbiamo visto sono state molto convincenti che è sicuro trattare i pazienti con metastasi cerebrali e possono fare altrettanto bene dei pazienti che non hanno metastasi cerebrali.,
H& O C’è qualcosa che vorresti aggiungere?
HT Ci sono ancora molti progressi da fare per questa popolazione. Siamo attualmente in un luogo in cui stiamo solo cercando di confermare che le cose che funzionano al di fuori del cervello funzionano anche all’interno del cervello. Uno dei nostri obiettivi per il futuro è quello di essere molto più deliberato sul targeting di ciò che è unico nel cervello, piuttosto che mostrare che possiamo tradurre il beneficio extracranico di varie combinazioni al cervello., Vogliamo sviluppare studi specificamente progettati per indirizzare il microambiente tumorale specifico del cervello e le vie potenzialmente specifiche del cervello.
Disclosure
Dr Tawbi ha ricevuto sostegno finanziario da Genentech, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Merck, Array e GlaxoSmithKline.
Letture consigliate
ClinicalTrials.gov. Uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico di encorafenib + binimetinib che valuta una dose standard e un regime ad alte dosi in pazienti con metastasi cerebrali di melanoma BRAFV600-mutante (POLARIS). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03911869. Identificatore: NCT03911869., Accesso al 21 novembre 2019.
Hong AM, Fogarty GB, Dolven-Jacobsen K, et al. Radioterapia adiuvante a tutto cervello rispetto all’osservazione dopo trattamento locale delle metastasi cerebrali del melanoma: uno studio multicentrico randomizzato di fase III. J Clin Oncol. 2019;37(33):3132-3141.
Lungo GV, Atkinson V, Lo S, et al. Associazione nivolumab e ipilimumab o nivolumab da solo nelle metastasi cerebrali del melanoma: uno studio multicentrico randomizzato di fase 2. Lancet Oncol. 2018;19(5):672-681.