EFFETTI COLLATERALI
Studi clinici
I livelli di estradiolo possono aumentare durante le prime settimane seguendo l’iniezione iniziale di LUPRON, ma poi declinare a menopausallevels. Questo aumento transitorio di estradiolo può essere associato ad un temporaneo peggioramento dei segni e dei sintomi (vedere la sezione AVVERTENZE).
Come ci si aspetterebbe con un farmaco che abbassa i livelli di sieroestradiolo, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state quelle correlate all’ipoestrogenismo.,
La formulazione mensile di LUPRON DEPOT 3,75 mg erautilizzato in studi clinici controllati che hanno studiato il farmaco in 166endometriosi e 166 pazienti con fibromi uterini. Gli eventi avversi riportati in ≥ 5% dei pazienti in una di queste popolazioni e ritenuti potenzialmente correlati al farmaco sono riportati nella tabella seguente.
Tabella 2: EVENTI AVVERSI RIFERITI PER ESSERE CAUSALLYRELATED AL FARMACO IN ≥ 5% DEI PAZIENTI
In uno studio clinico controllato che utilizza la formulazione mensile di LUPRON DEPOT, i pazienti diagnosticati con fibromi uterini hanno ricevuto una dose più alta (7.,5 mg) di LUPRON DEPOT. Gli eventi osservati con questa dose che si pensava fossero potenzialmente correlati al farmaco e non sono stati osservati alla dose più bassa includevano glossite, ipestesia,allattamento, pielonefrite e disturbi urinari. Generalmente, è stata osservata una maggiore incidenza dieffetti ipoestrogenici alla dose più elevata.
La tabella 3 elenca gli eventi avversi potenzialmente correlati ai farmaci osservati in almeno il 5% dei pazienti di qualsiasi gruppo di trattamento durante i primi 6 mesi di trattamento negli studi clinici di add-back.,
Nello studio clinico controllato, 50 dei 51 (98%) pazienti del gruppo LD e 48 dei 55 (87%) pazienti del gruppo LD/N hanno riferito di aver avuto vampate di calore in una o più occasioni durante il trattamento. Durante il 6 ° mese di trattamento, 32 pazienti su 37 (86%) del gruppo theLD e 22 pazienti su 38 (58%) del gruppo LD/N hanno riferito di aver subito vampate di calore. Il numero medio di giorni in cui sono state segnalate vampate di calore durante questo mese di trattamento è stato rispettivamente di 19 e 7 nei gruppi di trattamento LD e LD/N. Il numero massimo medio di vampate di calore in un giornodurante questo mese di trattamento era 5,8 e 1.,9 nel trattamento LD e LD/ngruppi, rispettivamente.
Tabella 3 : EVENTI AVVERSI CORRELATI AL TRATTAMENTO CHE SI SONO VERIFICATI IN ≥ 5% DEI PAZIENTI
Variazioni della densità ossea
In studi clinici controllati,i pazienti con endometriosi (sei mesi di terapia) o fibromi uterini (tre mesi di terapia) sono stati trattati con LUPRON DEPOT 3,75 mg. Nei pazienti con endometriosi, la densità ossea vertebrale misurata con l’assorbimetria a raggi x a doppia energia (DEXA) è diminuita in media del 3,2% a sei mesi rispetto al valore del pretrattamento., Gli studi clinici dimostrano che la terapia ormonale concomitante (noretindrone acetato 5 mg al giorno) e calcio supplementationis efficace nel ridurre significativamente la perdita di densità minerale ossea che si verifica con il trattamento LUPRON, senza compromettere l’efficacia di LUPRON inrelieving sintomi di endometriosi.
LUPRON DEPOT 3,75 mg plusnoretindrone acetato 5 mg al giorno è stato valutato in due studi clinici. Theresults da questo regime erano simili in entrambi gli studi. LUPRON DEPOT 3,75 mgè stato usato come gruppo di controllo in uno studio., I dati relativi alla densità minerale ossea della colonna lombare di questi due studi sono presentati nella Tabella 4.
Tabella 4 : VARIAZIONE PERCENTUALE MEDIA RISPETTO AL BASALE DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA DELLA COLONNA LOMBARE
Quando LUPRON DEPOT 3,75 mg è stato somministrato per tre mesi in pazienti con fibromi uterini, la densità minerale delle trabecularboni vertebrali valutata mediante radiografia digitale quantitativa (QDR)ha rivelato una diminuzione media del 2,7% rispetto al basale. Sei mesi dopodiscontinuazione della terapia, è stata osservata una tendenza al recupero., Uso di LUPRONDEPOT per più di tre mesi(fibromi uterini) o sei mesi (endometriosi) o in presenza di altri fattori di rischio noti per la diminuzionecontenuto minerale osseo può causare ulteriore perdita ossea e non è raccomandato.
Variazioni dei valori di laboratorio durante il trattamento
Enzimi plasmatici
Endometriosi
Durante i primi studi clinici con LUPRON DEPOT 3,75 mg, il monitoraggio di laboratorio regolare ha rivelato che i livelli erano più del doppio del limite superiore della norma in un solo paziente.Non sono state riscontrate evidenze cliniche o di altro tipo di laboratorio di alterazione della funzionalità epatica.,
In altri due studi clinici, 6 di 191 pazienti trattati con LUPRON DEPOT 3,75 mg più noretindrone acetato 5 mg ogni giorno fino a 12 mesi hanno sviluppato un elevato (almeno due volte il limite superiore della norma) SGPT o GGT. Cinque dei 6 aumenti sono stati osservati oltre i 6 mesi di trattamento. Nessuno è stato associato ad un’elevata concentrazione di bilirubina.
Leiomiomi uterini (Fibromi)
Negli studi clinici con LUPRONDEPOT 3,75 mg, cinque (3%) pazienti avevano un valore di transaminasi post-trattamento che era almeno due volte il valore basale e superiore al limite superiore del normalgamma., Nessuno degli aumenti di laboratorio è stato associato a sintomi clinici.
Lipidi
Endometriosi
In precedenti studi clinici, il 4% dei pazienti trattati con LUPRON DEPOT 3,75 mg e l ‘1% dei pazienti trattati con danazolo avevano valori totalicolesterolo superiori alla norma all’ arruolamento. Anche questi pazienti avevano valori di colesterolo superiori al range normale alla fine del trattamento.
Di quei pazienti i cui valori di colesterolo nel trattamento erano nel range di normalità, il 7% dei pazienti con LUPRONDEPOT 3,75 mg e il 9% dei pazienti con danazolo avevano valori post-trattamento superiori al range di normalità.,
I valori medi di pretrattamento (±SEM) per il colesterolo totale di tutti i pazienti sono stati 178,8 (2,9) mg/dL nel gruppo Upron DEPOT 3,75 mg e 175,3 (3,0) mg/dL nel gruppo danazolo. Alla fine del trattamento, i valori medi per il colesterolo totale di tutti i pazienti erano 193,3 mg/dL nel gruppo LUPRON DEPOT 3,75 mg e 194,4 mg/dL nel gruppo danazolgroup. Questi aumenti rispetto ai valori di pretrattamento erano statisticamente significativi (p < 0.03) in entrambi i gruppi.
I trigliceridi erano aumentatisopra il limite superiore della norma nel 12% dei pazienti trattati con LUPRONDEPOT 3.,75 mg e nel 6% dei pazienti che hanno ricevuto danazolo.
Alla fine del trattamento, le frazioni di HDLcolesterolo sono diminuite al di sotto del limite inferiore dell ‘ intervallo normale nel 2% dei pazienti trattati con LUPRON DEPOT 3,75 mg rispetto al 54% di quelli trattati con danazolo. Le frazioni di colesterolo LDL sono aumentate al di sopra del limite superiore dell’intervallo normale nel 6% dei pazienti trattati con LUPRON DEPOT 3,75 mg rispetto al 23% di quelli trattati con danazolo. Non si è verificato alcun aumento del rapporto LDL/HDL nei pazienti ricoverati in trattamento con LUPRON DEPOT 3.,75 mg ma c’è stato approssimativamente un doppio piegoaumento del rapporto LDL / HDL nei pazienti trattati con danazolo.
In altri due studi clinici,LUPRON DEPOT 3,75 mg più noretindrone acetato 5 mg al giorno è stato valutato per 12 mesi di trattamento. LUPRON DEPOT 3,75 mg è stato usato come gruppo di controllo in onestudy. Variazioni percentuali rispetto al basale per i lipidi sierici e percentuali di pazienti con valori lipidici sierici al di fuori del range di normalità nei due studi sono riassunte nelle tabelle seguenti.,
Tabella 5 : LIPIDI SIERICI: VARIAZIONI MEDIE PERCENTUALI RISPETTO AI VALORI BASALI ALLA SETTIMANA 24 DI TRATTAMENTO
Le variazioni rispetto al basale tendevano ad essere maggiori alla settimana 52. Dopo il trattamento, i livelli medi di lipidi sierici dei pazienti con i dati di follow-up sono tornati ai valori di pretrattamento.
Tabella 6: PERCENTUALE DI PAZIENTI CON VALORI LIPIDICI SIERICI AL DI FUORI DEL RANGE DI NORMALITÀ
Colesterolo HDL basso ( < 40 mg/dL) e colesterolo LDL elevato ( > 160 mg/dL) sono fattori di rischio riconosciuti per le malattie cardiovascolari., Il significato a lungo termine dei cambiamenti correlati al trattamento osservati nei lipidi sierici nelle donne con endometriosi ènon noto. Pertanto, prima di iniziare il trattamento concomitante con LUPRON e noretindrone acetato, deve essere presa in considerazione la valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare.
Leiomiomi uterini (fibromi)
Altre modifiche
Endometriosi
Sono state osservate le seguenti modificazioni in circa il 5% – 8% dei pazienti. Nei precedenti studi comparativi,LUPRON DEPOT 3,75 mg è stato associato con aumenti di LDH e fosforo, anddecreases in WBC conta., La terapia con danazolo è stata associata ad aumenti di ematocrito, conta piastrinica e LDH. Negli studi di add-back ormonale LUPRONDEPOT in combinazione con noretindrone acetato è stato associato ad aumenti di GGT e SGPT.
Leiomiomi uterini (fibromi)
Ematologia: (vedere sezione Studi clinici) In pazienti trattati con LUPRON DEPOT 3,75 mg, sebbene ci siano state diminuzioni medie statisticamente significative della conta piastrinica dalla visita finale di baselinea, l’ultima conta piastrinica media era all’interno del range di normalità.,Sono state osservate diminuzioni della conta totale dei globuli bianchi e dei neutrofili, ma non sono risultateclinicamente significative.
Chimica: sono stati notati aumenti medi da lievi a moderati per glucosio, acido urico, BUN, creatinina, proteine totali, albumina,bilirubina, fosfatasi alcalina, LDH, calcio e fosforo. Nessuno di questi aumenti era clinicamente significativo.
Postmarketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di LUPRON DEPOT., Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati i seguenti adverseevents. Come altri farmaci in questa classe, sbalzi d’umore, tra cuidepressione, sono stati segnalati. Ci sono state rare segnalazioni di suicidio e tentativo. Molti, ma non tutti, di questi pazienti hanno avuto una storia didepressione o altre malattie psichiatriche., I pazienti devono essere consigliati sulla possibilità di sviluppo o peggioramento della depressione durante il trattamento con Lupron.
Sono stati riportati raramente sintomi compatibili con un processo anafilattoide o asmatico. Sono state segnalate anche eruzioni cutanee, orticaria e fotosensibilitàreazioni.
Nel sito di iniezione sono state riportate reazioni localizzate comprendenti indurimento e ascesso. I sintomi coerenti con fibromialgia (per esempio: dolori articolari e muscolari, mal di testa, disturbi del sonno, gastrointestinaldistress, e mancanza di respiro) sono stati segnalati individualmente e collettivamente.,
Altri eventi segnalati sono:
Epato-biliare disturbo: Raramente segnalati seriousliver lesioni
Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali: Spinalfracture
Investigazioni: Diminuzione dei GLOBULI bianchi
patologie del sistema Muscoloscheletrico e del tessuto Connettivo:Tenosinovite-come i sintomi
malattia del Sistema Nervoso: Convulsioni, peripheralneuropathy, paralisi
Disturbo Vascolare: Ipotensione
in caso di grave trombosi venosa e arteriosa tromboembolia sono state segnalate, tra trombosi venosa profonda, embolia polmonare, myocardialinfarction, ictus e attacco ischemico transitorio.,
Sebbene in alcuni casi sia stata riportata una relazione temporale, la maggior parte dei casi è stata confusa da fattori di rischio o dall’uso concomitante di farmaci. Non è noto se esiste un’associazione causale tra l’uso di GnRHanalogs e questi eventi.
Apoplessia ipofisaria
Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati riportati rari casi di apoplessia pituitaria (una sindrome clinica secondaria all’infarto della ghiandola pituitaria) dopo la somministrazione di agonisti dell’ormone di rilascio della gonadotropina., Nella maggior parte di questi casi, è stato diagnosticato un adenoma apituitario, con una maggioranza di casi di apoplessia ipofisaria che si verificano entro 2 settimane dalla prima dose e alcuni entro la prima ora. In questi casi, l’apoplessia ipofisaria si è presentata come mal di testa improvviso,vomito, cambiamenti visivi, oftalmoplegia, stato mentale alterato e talvolta cardiovascularcollapse. E ‘ stato necessario consultare immediatamente un medico.
Per altri eventi riportati in diverse popolazioni di pazienti, vedere altri pacchetti di LUPRON DEPOT e LUPRON Injection packageinserts.
Leggere l’intera FDA prescrizione informazioni per Lupron Depot 3.,75 (Iniezione di Leuprolide acetato)