OMIM Entry – % 277000 – MAYER-ROKITANSKY-KUSTER-HAUSER SYNDROME; MRKH

TESTO

La sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH) è caratterizzata da atresia uterovaginale in una femmina altrimenti fenotipicamente normale con un normale 46,XX cariotipo. Le anomalie del tratto genitale vanno dall’atresia vaginale superiore all’agenesia mulleriana totale con anomalie del tratto urinario. Ha un’incidenza di circa 1 su 5.000 neonate (Cheroki et al., 2006).,

L’anomalia dello sviluppo sessuale nella sindrome MRKH è la stessa di quella dell’associazione MURCS (601076), in cui si osservano anche anomalie somite cervicotoraciche, agenesia renale unilaterale e sordità conduttiva. L’aplasia e l’iperandrogenismo mulleriani (158330) sono causati dalla mutazione nel gene WNT4 (603490). Sono stati riportati anche casi familiari di agenesia renale unilaterale o bilaterale in combinazione con anomalie mulleriane (vedere adisplasia urogenitale, 191830).,

Le caratteristiche di MRKH, oltre all’assenza congenita della vagina, sono normali caratteristiche sessuali secondarie femminili, utero rudimentale sotto forma di gemme muscolari bilaterali e non analizzate, tubi e ovaie normali e normali valutazioni endocrine e citogenetiche. Rabbia et al. (1966) ha riportato 3 sorelle colpite. Phaneuf (1947) descrisse la malformazione in 2 coppie di sorelle le cui madri erano sorelle. Bryan et al., (1949) ha menzionato che in uno dei loro casi 100 una sorella aveva assenza congenita della vagina e 2 aveva una sorella con amenorrea primaria. Jones e Mermut (1972) hanno concluso che la maggior parte dei casi riportati in precedenza, ad eccezione di quelli di Anger et al. (1966), erano casi di femminilizzazione testicolare (300068). Hanno riferito 2 sorelle colpite. Il cariotipo era normale.,

Las Casas dos Santos (1888) segnalati casi familiari e di cui alla relazione di Squarey di 3 sorelle, che aveva una zia materna con mestruazioni e 3 altri sterile zie; alla relazione di Phillips di 2 sorelle con assenza congenita dell’utero e della vagina (senza informazioni di supporto) e un rapporto di Hauff di una persona che non ha un utero, tubi o le ovaie, la cui sorella ha avuto 2 figlie con la stessa condizione. L’ultimo è chiaramente la femminilizzazione testicolare, perché l’autore ha avuto l’opportunità di cercare le ovaie (Jones, 1972).,

Wulfsberg e Grigbsy (1990) hanno riportato la sequenza di Rokitansky in associazione con la sequenza facioauriculovertebrale (Sindrome di Goldenhar; 164210) e hanno trovato segnalazioni di altri 3 casi simili (Rapin e Ruben, 1976; Willemsen, 1982; Winer-Muram et al., 1984).

Shokeir (1978) descrisse 18 femmine non correlate, di età compresa tra 15 e 28 anni, con aplasia dei derivati del dotto mulleriano. Le loro lamentele erano amenorrea e difficoltà o dolore nel tentare un rapporto sessuale; assenza della vagina e mancata palpazione dell’utero rettale erano caratteristiche in tutto., L’identificazione sessuale femminile, la libido e le caratteristiche sessuali secondarie femminili, così come la statura, l’intelletto, l’udito e la vista, erano normali. La laparoscopia ha mostrato utero assente, tubi assenti o rudimentali e ovaie normali. Dei diciotto, 14 avevano colpito parenti. Il modello di pedigree era coerente con l’ereditarietà autosomica dominante limitata alle donne. Il disturbo è stato trasmesso attraverso maschi normali.

A causa dell’osservazione che le femmine di ratto hanno mostrato un’apertura vaginale ritardata e un numero di ovociti ridotto quando sono nate da madri nutrite con una dieta ad alto galattosio (Chen et al.,, 1981), Cramer et al. (1987) ha analizzato il sangue per la transferasi in 4 coppie madre-figlia in cui la figlia aveva aplasia mulleriana. In 2 delle coppie madre-figlia, hanno trovato carenza di transferasi. Uno era un eterozigote Duarte (sia madre che figlia); una sorella non aveva aplasia mulleriana, ma aveva una menopausa precoce. Nella seconda coppia, il tipo di deficit di transferasi di Los Angeles è stato trovato in stato eterozigote nella madre e nella figlia. In quel caso, la madre era un consumatore di latte molto pesante. Vedi galattosemia (230400).

Bau et al., (1994) ha riportato il caso di una donna di 32 anni con la sequenza Rokitansky in associazione con ipoplasia femorale bilaterale (deficit focale femorale prossimale). Aveva una vagina corta e per ultrasuoni assenza dell’utero con reni normali.

Guerrier et al. (2006) ha esaminato le caratteristiche cliniche della sindrome MRKH e dei fenotipi dell’associazione MURCS e ha discusso ipotesi genetiche.

Morcel et al. (2007) ha esaminato le caratteristiche cliniche e la gestione della sindrome MRKH.

Adisplasia urogenitale

Buchta et al., (1973) ha descritto una donna con agenesia renale unilaterale che ha dato alla luce 2 bambini con la stessa condizione e un terzo bambino con agenesia renale bilaterale. Un altro membro della famiglia femminile mancava di un rene sinistro e tube di Falloppio e aveva un utero bicornis con normale tube di Falloppio destra. Il maggiore di 2 figlie con aplasia renale unilaterale aveva amenorrea primaria a causa di atresia vaginale con assenza delle tube di Falloppio e dell’utero (Opitz, 1987). Buchta et al. (1973) ha postulato una relazione tra adisplasia renale e atresia vaginale, nota anche come sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster.,

Knudsen et al. (1979) ha riportato un uomo di 38 anni con agenesia renale unilaterale e una cisti vescicolare seminale ipsilaterale la cui sorella aveva malformazioni embriologicamente analoghe, cisti del dotto di Gartner, utero bicornuato e agenesia renale.

Schimke e King (1980) hanno osservato una trasmissione di 3 generazioni di agenesia renale-disgenesia con anomalia uterina. Il probando è stato trovato su work-up, spinto da un esame prematrimoniale, di avere un utero didelfo con un cieco-ending sacca vaginale sinistra, e assente rene sinistro., La donna ha successivamente dato alla luce un neonato prematuro che è morto poco dopo la nascita per insufficienza polmonare. Il bambino aveva dolicocefalia, orecchie basse e naso deformato. L’autopsia ha evidenziato ipoplasia polmonare e ‘ quasi totale agenesia renale.”La vagina, l’utero e le tube di Falloppio erano grossolanamente normali. Il padre del probando aveva un’agenesia renale unilaterale. Schimke e King (1980) hanno suggerito che i difetti dello sviluppo nei dotti mesonefrici e paramesonefrici possono avere una base genetica comune., Hanno suggerito la designazione “adisplasia urogenitale ereditaria” per la combinazione di anomalie del dotto mulleriano con errori di sviluppo delle vie urinarie. Spesso la concomitanza di tali difetti è scarsamente documentata, apparentemente a causa della concentrazione su uno ad esclusione dell’altro.

Battin et al. (1993) ha riportato una famiglia con agenesia renale unilaterale o bilaterale in combinazione con anomalie mulleriane, come l’atresia vaginale., La famiglia ha fornito supporto per un modello autosomico dominante di eredità con penetranza incompleta ed espressività variabile nell’adisplasia renale ereditaria associata a difetti mulleriani.

Drummond et al. (2008) ha studiato 6 pazienti brasiliani 46, XX con il difetto MRKH, 2 dei quali erano sorelle. Tutti avevano caratteristiche sessuali secondarie normali, nessun segno clinico di iperandrogenismo e utero rudimentale e atresia vaginale superiore su ecografia pelvica; 2 i pazienti avevano anche agenesia renale unilaterale, ma nessuno aveva malformazioni scheletriche o altre associate., I livelli di androgeni erano insignificanti in tutti tranne 1 paziente, che aveva un livello basale elevato di 17-idrossiprogesterone; I livelli di 17-idrossiprogesterone stimolati da ACTH in quel paziente erano entro i limiti normali, escludendo l’iperplasia surrenalica congenita.

In 2 donne non correlate con guasto del dotto mulleriano, Taneja et al. (1986) ha trovato una traslocazione identica, t(12;14) (q14;q31)., Le caratteristiche cliniche erano amenorrea primaria con aspetto normale, altezza, comportamento e caratteristiche sessuali secondarie, vagina cieca e, mediante ecografia, tube di Falloppio e utero assenti. Il ritrovamento della traslocazione ha suggerito che un gene sul cromosoma 12 o 14 può essere coinvolto.

Ogata et al. (2000) ha riportato 10 pazienti giapponesi con monosomia del cromosoma 10q26. Sei pazienti avevano anomalie urinarie come reflusso vescico-ureterale e rene ipoplastico e 8 avevano anomalie genitali come micropene, ipospadia, criptorchidismo e grandi labbra ipoplastiche., L’analisi del microsatellite ha rivelato che l’emizigosità per la regione distale a D10S186 era condivisa da casi con anomalie urinarie e che la regione distale a D10S1248 era comune ai casi con anomalie genitali. Otto pazienti avevano 2 copie dei geni PAX2 (167409), GFRA1 (601496) e EMX2 (600035) su 10q distale. Miyamoto et al. (1997) aveva trovato difetti di sviluppo urogenitale in topi privi di Emx2.

Cheroki et al., (2006) ha riportato una ragazza brasiliana di 17 anni che aveva un utero rudimentale e un’agenesia vaginale con normali caratteristiche sessuali secondarie in cui hanno identificato una delezione di 4 Mb al cromosoma 22q11. Altre caratteristiche includevano difficoltà di apprendimento da lievi a moderate, anomalie craniofacciali minori con viso lungo, naso prominente, filtro corto e palato alto, lieve scoliosi dorso-lombare e leggero aumento dell’arco aortico. Aveva anche ipotiroidismo secondario alla tiroidite di Hashimoto. Cheroki et al., (2006) ha osservato che la delezione del paziente includeva loci responsabili della sindrome di DiGeorge (188400) e della sindrome velocardiofacciale (192430). Cheroki et al. (2008) ha ulteriormente mappato il riarrangiamento in questo paziente, rivelando che la delezione si estendeva su 2,5 Mb ma era interrotta da un piccolo segmento cromosomico con un numero di copia apparentemente normale, contenente il gene TBX1 (602054). Il paziente è stato anche notato per avere agenesia del rene destro.

Cheroki et al., (2008) eseguito array CGH su 14 pazienti di sesso femminile con aplasia mulleriana e funzionalità aggiuntive, tra cui anomalie del tratto urinario, difetti cardiaci e scheletrici, deficit uditivo e ritardo mentale. Quattro (29%) dei 14 pazienti, 1 dei quali è stato precedentemente studiato da Cheroki et al. (2006), sono stati trovati per avere alterazioni submicroscopiche del numero di copie che interessano i cromosomi 1q21.1, 17q12 (vedi 614527), 22q11.21 e Xq21.31. Le alterazioni erano presenti anche nella madre non affetta di 1 paziente, suggerendo penetranza incompleta e / o espressività variabile. Cheroki et al., (2008) ha osservato che questi risultati suggeriscono il coinvolgimento di regioni cromosomiche precedentemente sconosciute nell’aplasia mulleriana, indicando specificamente LHX1 (601999) e KLHL4 (300348) come geni candidati.

Bernardini et al. (2009) ha riportato 2 pazienti di sesso femminile con sindrome di MRKH che avevano delezioni identiche de novo 1.5-Mb al cromosoma 17q12. Una era una donna di 20 anni con tratti facciali leggermente dismorfici che si presentavano per la valutazione dell’amenorrea primaria e avevano completa assenza dell’utero e della vagina; la risonanza magnetica pelvica mostrava ovaie e reni bilateralmente normali., L’altro paziente era una ragazza di 15 anni che aveva cisti renali bilaterali annotate sull’ecografia fetale e a 5 anni aveva piccoli reni multicistici su ultrasuoni. A 12 anni, il menarca era complicato da ematocolpo a causa dell’agenesia dei terzi superiore e medio della vagina, che è stata corretta chirurgicamente. Alla laparoscopia sono state osservate malformazioni mulleriane, tra cui l’utero unicornuato destro, il corno sinistro rudimentale noncavitante e l’ematosalpinge destra. La crescita e lo sviluppo psicomotorio erano normali in entrambi i pazienti ed entrambi avevano livelli normali di glucosio nel sangue.,

Nik-Zainal et al. (2011) eseguito array CGH su campioni di DNA da una coorte di 63 individui con aplasia mulleriana e ha scoperto che 9 (14%) avevano varianti di numero di copia, tra cui 4 con microdelezione a 16p11.2, 4 con microdelezione a 17q12 e 1 con microdelezione a 22q11.2 distale. Microdelezioni a 16p11.2 o 17q12 sono state trovate in 4 di 38 casi (10,5%) con aplasia mulleriana isolata e a 16p11.2, 17q12 o 22q11.2 in 5 di 25 casi (20%) con aplasia mulleriana sindromica.

Timmreck et al., (2003) ha esaminato la relazione tra mutazioni nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR; 602421) e assenza congenita dell’utero e della vagina (CAUV). Le mutazioni di CFTR sono associate all’assenza bilaterale congenita del dotto deferente (CBAVD; 277180). CBAVD è causato da un’interruzione nel dotto deferente, un derivato del dotto wolffiano. Poiché lo sviluppo embriologico dei dotti mulleriani dipende direttamente dal normale sviluppo precedente dei dotti wolffiani, gli stessi prodotti genici possono essere necessari per il normale sviluppo embriologico di entrambi i sistemi duttali., Timmreck et al. (2003) ha studiato campioni di DNA da 25 pazienti con CAUV per la presenza di 33 delle mutazioni CFTR più comuni. Due pazienti erano eterozigoti per mutazioni CFTR. Uno era la mutazione W1282X (602421.0022) e l’altro era la mutazione delF508 (602421.0001). L’incidenza delle 33 mutazioni CFTR riscontrate nei pazienti con CAUV (8%) è stata il doppio di quella riscontrata nella popolazione generale (4%), ma molto inferiore all’incidenza delle mutazioni CFTR negli uomini con CBAVD (80%). Timmreck et al., (2003) ha concluso che è improbabile che le mutazioni CFTR causino CAUV nelle femmine, ma CAUV nelle femmine può essere lo stesso disturbo di CAUVD nei maschi che non hanno mutazioni CFTR.

Jacquinet et al. (2020) eseguito sequenziamento mirato del gene GREB1L (617782) in 68 individui non correlati con MRKH o malformazioni uterine. In questa coorte sono state identificate sei varianti di significato incerto secondo i criteri ACMG, tra cui 5 mutazioni missense e 1 mutazione sinonimica., Una delle mutazioni missense (E93K) è stata identificata in un individuo (U120) con MRKH e un individuo (U149) e una famiglia (famiglia 9) con recidiva di malformazioni uterine e renali. Questa variante aveva una frequenza allele minore di 0,004939 nella popolazione europea nel database gnomAD. Jacquinet et al. (2020) ha concluso che le mutazioni eterozigoti di GREB1L possono contribuire a MRKH, ma che la penetranza completa della malattia richiede probabilmente contributi da ulteriori fattori genetici o ambientali.

Studi di esclusione

Clement-Ziza et al., (2005) ha analizzato il gene WNT4 ma non ha identificato mutazioni in 19 pazienti con aplasia mulleriana di 15 famiglie, 11 delle quali avevano anomalie simmetriche dell’utero tipiche di RKH e 6 delle quali avevano anomalie asimmetriche dell’utero e renali; un’indagine uterina completa non era disponibile in 4 casi. Clement-Ziza et al. (2005) ha concluso che WNT4 non è un importante gene che causa la malattia nell’anomalia MRKH.

Cheroki et al. (2006) non è riuscito a trovare mutazioni nel gene WNT4 in 25 donne con l’anomalia MRKH.

Biason-Lauber et al., (2007) non ha trovato mutazioni nel gene WNT4 in 5 pazienti con vari gradi di anomalie mulleriane, 2 dei quali avevano anche agenesia renale e displasia, e tutti erano negativi per la mutazione nel gene TCF2 (189907).

Philibert et al. (2008) non ha trovato mutazioni nel gene WNT4 in 27 ragazze adolescenti con amenorrea primaria, XX cariotipo e anomalie del dotto mulleriano, che erano negative per la mutazione nel gene TCF2.

In 6 pazienti brasiliani 46, XX con il difetto MRKH, Drummond et al. (2008) ha sequenziato il gene WNT4 ma non ha trovato alcuna variazione nucleotidica negli esoni codificanti.,

Bernardini et al. (2009) ha eseguito un’analisi focalizzata del cromosoma 17 array CGH in 20 pazienti MRKH consecutivi ma non ha rilevato anomalie; il sequenziamento diretto dei geni candidati TCF2 e LHX1 (601999) non ha rivelato mutazioni patogene.