Th1 e Th2 la differenziazione delle cellule
Ingenuo cellule T CD4+ attivati dal riconoscimento di un peptide antigen-classe II majorhistocompatibility complex (MHC di classe II) presentato onantigen-presenting cells (Apc) attraverso l’interazione con il recettore delle cellule T(TCR alfa/beta). Dopo l’attivazione, le cellule T CD4 + iniziano adividere e / o dare origine a un clone di cellule effettrici, ciascuna specifica per lo stesso complesso MHC di classe II., Queste cellule effettrici CD4 + T possono essere suddivise in tre maintypes, T helper type-1 (Th1), Th type-2 (Th2) e Th type-17 (Th17), con fenotipi distinti di secrezione di citochina. Le cellule Th1 secernono principalmente Interferone gamma (IFN-gamma), che consente a queste cellule di essere particolarmenteefficace nella protezione da virus e batteri.IFN-gamma attiva i macrofagi, migliorando la loro capacità afagocitosee distruggere i microbi. Le cellule Th2 producono principalmente Interleuchina 4 (IL-4), IL-5, andIL-13, che regolano la produzione di anticorpi e gli organismi targetparassitic., IL-4 andIL-13 inducono il passaggio delle cellule B alla produzione di IgE, doveasil-5 è la principale citochina attivante l’eosinofilo,mediando la reazione allergica. In termini generali, le cellule Th1 mediano una risposta immunitaria cellulare e le cellule Th2 potenziano una risposta immunitaria umorale .
Fino a poco tempo fa i sottoinsiemi di cellule Th1 e Th2 erano considerati gli unici tipi di risposte effettore CD4+. Gli studi negli ultimi anni hanno scoperto un nuovo sottoinsieme noto di cellule asTh17., Queste celle producono preferenzialmente IL-17, IL-17F e IL-22 come citochine di thirsignature e svolgono un ruolo integrale in ofneutrophils di infiammazione e di attivazione del tessuto .
Il contatto diretto degli APC con le cellule T è il primo passo nella differenziazione cellulare.I modelli molecolari patogeni-associati sono riconosciuti dagli APC (macrofagi e dendriticcells), che presentano componenti antigenici (antigene) legati alla classe MHC II. Gli APC modellano la risposta delle cellule T in base alla natura del patogeno invasore., I patogeni esprimono modelli molecolari associati al patogeno che attivano gli APC direttamente attraverso la legatura dei recettori di riconoscimento del modello. I recettori più comuni coinvolti nel riconoscimento del pattern sono i recettori Toll-like (TLR), che discriminano tra diversi tipi di patogeni . La segnalazione TLR porta all’attivazione del fattore nucleare dikappa-B (NF-kB), il principale fattore di trascrizione coinvolto nella produzione di citochine .
Oltre al TCR alfa/beta, un intero set di recettori di superficie cellulare sono anche impegnati dai loro ligandi sugli APC, che regolano il programma di differenziazione., CD4 agisce come un adhesionmolecule cellulare che lega MHC classe II e stabilizza theinteraction di cellule T e APCs,. CD28 è il recettore costimulatory più notevole su T cells.It lega CD80 e CD86 APC attivati. Il complesso TCR alpha / beta / CD3 fornisce un primo segnale per l’attivazione delle cellule T e CD28 fornisce il secondo. Entrambi i segnali sono necessari per la produzione di interleuchina 2 (IL-2) e la proliferazione delle cellule T. Il ligando CD40 (CD40L), che è espresso da Tcells attivate, si lega a CD40 su APC. Questa interazione è cruciale per la risposta immunitaria mediata dalle cellule T.,
IL-12 è considerato la principale citochina che guida la differenziazione di Th1cell. IL-12 è prodotto pricipalmente dai macrofagi e dalle cellule dendritiche, ma anche dai monociti, dai neutrofili e dalle cellule di B inresponse agli agenti patogeni differenti. IL-12 induce la produzione di IFN-gamma in cellule natural killer (NK), APC e cellule T, un effetto sinergico potenziato dal citochineil-18 non correlato. IFN-gamma è anche prodotto da APCS come risultato della via di segnalazione TLR in risposta a batteri e virus , .,
IL-12 si lega al IL-12recettore, che è composto da due subunità, IL-12R beta 1 e IL-12R beta2 (IL-12RB2). IL-12 receptoractivates le chinasi di Janus (Tyk2 andJAK2) ed il trasduttore andactivator del segnale di fattore di trascrizione della trascrizione 4 (STAT4), che up-regulatesIFN-gamma e l’espressione di IL-12RB2gene .L’attaccamento di IFN-gamma a IFN-gammareceptor porta all’attivazione mediata da JAK1 – andJAK2 del fattore di trascrizionestat1 che quindi induce l’espressione dell’altro fattore di trascrizione, T-box 21 (T-bet).,T-bet aumenta expressionof IFN-gamma andIL-12RB2, che reinforcesIL-12 e IFN-gamma vie di segnalazione , , .
Le cellule Th differenziate sopprimono lo sviluppo del loro sottoinsieme di cellule opposte. Per esempio, inibiscono l’espressione dei geni delle citochine opposte . In Th1cells, il fattore di trascrizione relativo a Runt 3 (RUNX3) isinduced in un modo T-bet-dipendente ed entrambi i fattori di trascrizione T-bet e RUNX3regulano la produzione massima di IFN-gamma ed il silenziamento del gene che codifica IL-4, la citochina principale richiesta per la differenziazione di Th2cell ., GATA-3, il fattore keytranscription della differenziazione cellulare Th2, inibisce significativamente l’espressione ofIFN-gamma, la principale citochina prodotta dalle cellule Th1,.
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