Nel 1987, Manfred iniziò a lavorare con la Major League Baseball (MLB) durante la contrattazione collettiva. Durante lo sciopero MLB 1994-95, ha servito come consulente esterno per i proprietari. È entrato a far parte della MLB a tempo pieno nel 1998, ricoprendo il ruolo di Vice presidente esecutivo degli affari economici e della lega. Manfred negoziò il primo accordo di test antidroga della MLB con la Major League Baseball Players Association (MLBPA) nel 2002 e rappresentò la MLB nei negoziati con la MLBPA quando formò nuovi contratti collettivi nel 2002, 2006 e 2011., Nel 2013, Manfred ha guidato l’indagine della MLB sullo scandalo Biogenesis.
Manfred al Major League Baseball All-Star Game 2015
Alla fine della stagione 2013, il Commissario del Baseball Bud Selig ha promosso Manfred a chief Operating officer della MLB. La posizione era vacante da quando Bob DuPuy si è dimesso nel 2010. Dopo l’annuncio del ritiro della Selig, effettivo dopo la stagione 2014, Manfred è diventato finalista per succedergli come commissario.,
Il 14 agosto 2014, i proprietari della MLB elessero Manfred come successore di Selig, battendo Tom Werner, presidente dei Boston Red Sox, e Tim Brosnan, vicepresidente esecutivo della MLB. Manfred è entrato in carica il 25 gennaio 2015. Ha dichiarato che i suoi obiettivi primari come commissario erano la sensibilizzazione dei giovani, abbracciando la tecnologia, accelerando il ritmo di gioco, rafforzando le relazioni con i giocatori e creando un’operazione aziendale più unificata.,
Come commissario, Manfred ha istituito delle regole prima dell’inizio della stagione 2015 per affrontare il ritmo di gioco, incluso il fatto che i battitori rimangano nella scatola del battitore e l’installazione di orologi per limitare il tempo trascorso intorno alle interruzioni pubblicitarie. Prima della stagione 2018, Manfred ha introdotto ulteriori modifiche alle regole per influenzare il ritmo di gioco, tra cui ridurre il tempo nelle interruzioni pubblicitarie e limitare le visite dei giocatori al tumulo del lanciatore. Ha anche sostenuto franchising di espansione, elencando Portland, Las Vegas, Charlotte, Nashville, Montreal e Vancouver come possibili sedi per nuove squadre.,
Il 15 novembre 2018, i proprietari hanno prolungato il contratto di Manfred fino alla stagione 2024.