Terapia antimicrobica empirica / Open Virtual Learning Community

Terapia antimicrobica empirica

Bojana Beović, Ljubljana (Slovenia)

Introduzione

La maggior parte degli antibiotici viene prescritta senza o prima di conoscere il patogeno e la sua suscettibilità agli antibiotici. Nella cura primaria la diagnostica microbiologica di solito non è disponibile e la maggior parte dei pazienti sta bene o peggio prima che i risultati della microbiologia tornino. Allo stato attuale, un’ampia diagnostica microbiologica nelle cure primarie aumenterebbe il costo delle cure con scarso effetto diretto sulla terapia antibiotica., Negli ospedali, la diagnostica microbiologica è incoraggiata nella maggior parte dei pazienti, ma il tempo per l’isolamento di un agente patogeno varia da 12 ore a diversi giorni (1), i risultati completi compresa la suscettibilità non sono quasi mai disponibili in meno di due giorni. L’introduzione della diagnostica molecolare rapida è urgentemente necessaria.

Il medico deve decidere sul trattamento antibiotico empiricamente. La parola empirica deriva dal greco empeiria che in traduzione diretta significa esperienza. Non così lontano in passato, a metà del secolo scorso, il medico era solito praticare “l’arte della medicina”., C’era una convinzione generale che attraverso una rigorosa educazione medica, l’esposizione ai colleghi e le esperienze individuali ogni medico ha sempre saputo e fatto la cosa giusta. Il trattamento era litteraly empirico. Più tardi, negli ultimi quarant’anni, si sono accumulate prove che le singole decisioni del medico devono essere più informate e basate su prove scientifiche o almeno opinioni di colleghi con la maggior parte delle esperienze nel campo., Il significato della parola “empirico “si è spostato dall’esperienza individuale all’esperienza” collettiva ” e alle prove scientifiche, di solito compilate insieme in varie linee guida per il trattamento antibiotico che hanno iniziato ad apparire in jurnals peer reviewed nell’ultimo decennio del 20 ° secolo (2).

Nel 21 ° secolo il trattamento antibiotico empirico viene nuovamente sfidato. La resistenza antimicrobica ha rovinato molti regimi di trattamento antibiotico proposti nelle linee guida e utilizzati nella pratica clinica per diversi decenni., Le linee guida sul trattamento antimicrobico stanno diventando sempre più personalizzate tenendo conto della situazione di resistenza antimicrobica nella regione, nell’ospedale e persino nel paziente stesso. Sono necessari aggiornamenti delle linee guida per far fronte agli “ultimi risultati batterici” in termini di resistenza.

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Determinanti della scelta empirica degli antibiotici (domande a cui rispondere prima della prescrizione di un antibiotico)

2.1. Il patogeno

Le infezioni acquisite in comunità in pazienti immunocompetenti sono causate in tutto il mondo da alcuni microrganismi., Ogni sito anatomico di infezione, cioè tratto respiratorio, tratto urinario,pelle e tessuti molli, tratto gastronitestinale, tratto genitale ecc. ha la sua lista tipica di microrganismi. Nelle infezioni del tratto respiratorio il trattamento antibiotico empirico dovrebbe riguardare lo Streptococcus pneumoniae (3), nelle infezioni della pelle e dei tessuti molli il trattamento empirico dovrebbe mirare allo Staphylococcus aureus e allo Streptococcus pyogenes, nelle infezioni del tratto urinario la terapia dovrebbe essere efficace contro Escherichia coli (4,5). La diagnosi anatomica è quindi cruciale per la scelta del trattamento antibiotico empirico., L’età, in particolare i suoi estremi, può cambiare lo spettro dei patogeni in alcune infezioni. Nella meningite batterica, Listeria monocytogenes e Enterobacteriaceae svolgono un ruolo maggiore nei neonati e nei pazienti di età superiore ai 50 anni (6). Un più ampio spettro di agenti patogeni deve essere preso in considerazione nelle infezioni acquisite in ospedale e nelle infezioni nei pazienti immunocompromessi. L’anamnesi dovrebbe includere informazioni sui viaggi, il contatto con microrganismi resistenti, il contatto con animali, il contatto con strutture sanitarie o di assistenza a lungo termine, precedenti trattamenti antibiotici, malattie croniche., Viaggiare in alcune regioni anche senza contatto sanitario è un fattore di rischio per la colonizzazione con batteri ESBL positivi e persino la resistenza ai carbapenemi (7). Il contatto con l’assistenza sanitaria può costituire un rischio per l’acquisizione di batteri resistenti in alcuni paesi dell’UE (8).

La trasmissione di S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e batteri produttori di ESBL nelle famiglie e tra l’uomo e gli animali è stata descritta più volte (9,10). La colonizzazione con batteri resistenti è più comune negli ospedali e nelle case di cura che nella comunità (11)., Praticamente centinaia di studi hanno dimostrato che un precedente trattamento antibiotico è un fattore di rischio per infezioni/colonizzazione con microrganismi resistenti. Il precedente trattamento antibiotico può anche modificare lo spettro dei microrganismi. Alcune malattie croniche predispone alle infezioni con un patogeno definito. Le infezioni da stafilococco sono più comuni nei pazienti diabetici (12)., Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica Haemophilus influenzae la polmonite è più comune che nella popolazione generale e nei pazienti con malattia polmonare strutturale la polmonite acquisita in comunità può essere causata da Pseudomonas aeruginosa, un tipico agente patogeno nosocomiale (13).

2.2. Suscettibilità antimicrobica probabile

La suscettibilità è tipica di un microrganismo, ma può differire da regione a regione, da ospedale a ospedale e anche tra reparti ospedalieri. I modelli locali di suscettibilità devono essere forniti tempestivamente ai medici prescrittori.,

Ampio spettro vs spettro stretto: diversi studi hanno dimostrato la relazione tra il tretamento antibiotico empirico appropriato e la sopravvivenza in pazienti con sepsi grave o shock settico e non in pazienti meno gravemente malati con batteriemia. Altre misure di oucome come la durata del soggiorno o la durata dei sintomi possono essere influenzate dall’adeguatezza della scelta empirica degli antibiotici (vedere il paragrafo precedente). Gli studi su pazienti lievemente malati sono carenti., La scelta giudiziosa dell’antibiotico empirico dovrebbe tenere conto della possibilità di danneggiare il paziente con una scelta appropriata e un effetto deleterio della resistenza antimicrobica favorita da antibiotici ad ampio spettro per i futuri pazienti e gli episodi di infezione.

2.3., Dosaggio antimicrobico

I parametri farmacocinetici e farmacodinamici devono essere presi in considerazione: il trattamento orale rispetto a quello parenterale, la dose di carico è particolarmente importante nei pazienti gravemente malati, il calcolo deve considerare la distribuzione degli antibiotici (14), il dosaggio shedule deve seguire i parametri farmacodinamici (15).

2.4. Trattamento empirico antimicrobico Check-list

• .,o compromessa
• i modelli di suscettibilità di potenziali agenti patogeni nella comunità/ospedale
• recente ospedalizzazione
• malattie croniche
• di recente, il trattamento antibiotico
• viaggi
• colonizzazione con batteri resistenti
• contatto con i potenziali batteri resistenti (umane, di origine animale)
• la gravità dell’infezione/paziente vulnerabile
• la prima dose di antibiotico: volume di antibiotico distribuzione di massa corporea
• l’intervallo di dosaggio, dosaggio di mantenimento: farmacodinamiche dell’antibiotico, escrezione problemi (la funzione renale, ecc).,

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3. Il trattamento empirico appropriato è importante?

C’è una convinzione generale che i batteri dovrebbero essere uccisi o almeno smettere di moltiplicarsi per curare l’infezione. Pertanto la scelta di antibiotici che non sono efficaci contro il patogeno dovrebbe avere gravi conseguenze per il paziente. In effetti diversi studi hanno dimostrato che un trattamento appropriato è correlato al miglioramento e/o alla sopravvivenza.,

I primi studi che indagano la rilevanza di un trattamento antibiotico appropriato sono stati pubblicati venti anni fa e si sono concentrati sui pazienti più gravemente malati in unità di terapia intensiva (ICU) (16-19).

Un’ampia revisione sistematica degli studi che esaminavano la relazione tra un’appropriata terapia antimicrobica e la mortalità nei pazienti con sepsi, inclusi 48 studi che fornivano dati sulla mortalità corretta, ha mostrato che in-appropriate è correlato ad una maggiore mortalità., Nonostante l’eterogeneità degli studi e i risultati variabili, la relazione tra terapia antibiotica appropriata e sopravvivenza era visibile nei sottogruppi di pazienti per quanto riguarda l’età, la neutropenia, i gruppi patogeni, la presenza di batteriemia e la fonte di infezione. L’impatto di un adeguato trattamento antibiotico è stato maggiore nei pazienti che presentavano shock settico rispetto ai pazienti meno gravi (20).

Alcuni studi più recenti hanno studiato l’impatto di un trattamento empirico appropriato sulla sopravvivenza e vari altri risultati., Gli autori di Taiwan hanno esaminato l’impatto di un’appropriata terapia di pronto soccorso sulla mortalità a 28 giorni in 454 pazienti batteremici. La terapia appropriata era significativamente correlata alla mortalità, la differenza era di nuovo più significativa nei malati critici. Pseudomonas aeruginosa, MRSA e enterococchi sono stati significativamente più spesso isolati nei pazienti che hanno ricevuto una terapia antibiotica appropriata (21). I risultati di uno studio spagnolo simile erano gli stessi, la mortalità era significativamente più alta nei pazienti che ricevevano un trattamento antibiotico empirico appropriato (22)., Un’adeguata terapia antibiotica è risultata importante per la sopravvivenza dei pazienti con batteriemia da P. aeruginosa in un altro studio spagnolo (23), ma non in uno studio simile da Israele, in cui l’impatto della terapia appropriata era marginalmente significativo solo nei pazienti con sepsi grave e shock settico (24). Nei pazienti con batteriemia da MRSA, uno studio retrospettivo e una meta-analisi di tutti gli altri studi sulla terapia empirica appropriata per la batteriemia da MRSA hanno dimostrato che la terapia appropriata è importante (25)., Nei pazienti con candidemia e shock settico, la mortalità dei pazienti con trattamento antifungino empirico era molto inferiore rispetto ai pazienti trattati solo con agenti antibatterici (26). Nei pazienti con polmonite acquisita in ospedale (HAP) e polmonite associata al ventilatore (VAP), non vi è stata alcuna differenza statisticamente nella mortalità nei pazienti che ricevevano una terapia antibiotica appropriata rispetto alla terapia antibiotica appropriata, ma vi è stata una differenza negli esiti secondari come la durata della degenza ospedaliera, i giorni di ventilazione meccanica e la risoluzione clinica della polmonite (27).,

I risultati contraddittori degli studi possono essere spiegati dall’eterogeneità dei pazienti negli studi, l’impatto sembra essere maggiore nei pazienti più gravemente malati e nelle infezioni con microrganismi più difficili da trattare (24, 27).

Esistono pochissimi studi sull’impatto di appropriati studi antibiotici nelle infezioni più lievi acquisite in comunità. Possiamo supporre che non vi sia alcun impatto sulla mortalità nei pazienti meno gravi e nelle infezioni con un tasso di mortalità molto basso, ma le domande sull’impatto su altri risultati devono ancora essere risolte., Tuttavia, gli studi in vitro suggeriscono che un trattamento aggressivo precoce (appropriato) è importante per tutte le infezioni con potenziale sviluppo di resistenza (15).

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Trattamento empirico: quanto velocemente?

La scelta dell’antibiotico empirico è una decisione complessa che dovrebbe essere presa il prima possibile. La definizione del lasso di tempo per la prescrizione di antibiotici dipende dal tipo di infezione e non è ben definita in molte situazioni.,

Nella meningite batterica acuta, gli studi che indagano il ruolo della somministrazione pre-ospedaliera di antibiotici non hanno mostrato un beneficio convincente. Il ruolo degli antibiotici pre-ospedalieri dipende dal decorso individuale della malattia. In alcuni pazienti possono essere necessari alcuni giorni fino a quandose si sviluppa il quadro clinico tipico della meninigite batterica acuta, negli altri il decorso è molto più fulminante (28). Il tempo dell’ago da porta a porta è meglio definito, non deve superare le 3-6 ore (29).,

Nella polmonite acquisita in comunità due studi restrospettivi hanno dimostrato che il ritardo della somministrazione di antibiotici otto (30) e quattro (31) ore oltre l’ammissione è correlato a una maggiore mortalità. Studi prospettici più recenti non hanno confermato i loro risultati. La somministrazione più rapida di antibiotici non è correlata con la stabilizzazione del paziente, ma può essere correlata alla minore durata della degenza ospedaliera (13)., Nel recente guideliness la raccomandazione per la somministrazione di antibiotici entro un periodo di tempo definito dopo il ricovero è stato ommited (3, 13), e sostituito dalla somministrazione di antibiotici subito dopo la diagnosi di polmonite evitando così diagnosi errate e trattamento antibiotico non necessario.

In un ampio studio retrospettivo in pazienti con shock settico la sopravvivenza è stata significativamente più elevata nei pazienti trattati con antibiotici nella prima ora di ipotensione documentata (32)., Nelle linee guida internazionali per la gestione della sepsi grave e dello shock settico (Surviving Sepsi Campaign), la raccomandazione di somministrazione di antibiotici entro la prima ora è stata estesa dallo shock settico alla sepsi grave (33).

Ci sono meno dati sui tempi del trattamento antibiotico nelle infezioni meno gravi. Nei bambini, l’approccio olandese chiamato “wait-and-watch” è stato descritto nell’otite media acuta nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni., L’approccio non favorisce un trattamento antibiotico tempestivo ma un ritardo di tre o quattro giorni in cui la maggior parte dei bambini migliora con il trattamento sintomatico evitando così l’uso eccessivo di antibiotici (34). La meta-analisi più recente ha mostrato che la strategia osservazionale non è benefica nei bambini di età inferiore ai 2 anni e nell’otite bilaterale e nei bambini con otite acuta e otorrea (35).

Tabella 1.,>Interval after admission in which empirical antibiotic treatment should be administered

Acute bacterial meningitis < 3 to 6 hours Community-acquired pneumonia Immediatelly after the diagnosis Septic shock, severe sepsis < 1 hour

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Gestione antibiotica e trattamento antibiotico empirico

La gestione antibiotica comprende diverse attività volte a migliorare il trattamento empirico (36).

La sorveglianza della resistenza agli antibiotici è uno dei capisaldi di un appropriato trattamento antibiotico empirico (36, 37). Gli antibiogrammi cummulativi devono essere preparati per periodi di tempo definiti compreso il numero di isolati che consente l’analisi (di solito più di 30) e devono essere stratificati in base alla popolazione di pazienti (terapia intensiva, reparti generali, ecc.).,

Le linee guida sono uno dei capisaldi della medicina basata sull’evidenza nel trattamento antibiotico empirico. Infectious Diseases Society of America’s e Society for Health-care Epidemiology of America’s linee guida per lo sviluppo di un programma di gestione degli antibiotici negli ospedali raccomandano fortemente linee guida e percorsi clinici come approccio basato sull’evidenza alla gestione degli antibiotici., La raccomandazione si basa su diversi studi che dimostrano che l’uso di linee guida e/o percorsi clinici ha portato a una diminuzione dell’uso di antibiotici, a un trattamento antibiotico empirico più appropriato e persino a una diminuzione della mortalità, della durata della degenza ospedaliera e dell’inversione della resistenza agli antibiotici in alcuni studi. L’attuazione degli orientamenti è più problematica e può essere migliorata dall’istruzione (36).,

La tecnologia dell’informazione sanitaria sotto forma di inserimento dell’ordine medico computerizzato e supporto decisionale clinico basato su linee guida e dati di suscettibilità locale è un altro supporto alla gestione antibiotica finalizzato a una terapia antibiotica empirica più appropriata (36).

In contrasto con le linee guida in altri argomenti, che possono essere utilizzati universalmente. le linee guida sugli antibiotici possono differire da una regione all’altra, da un ospedale all’altro e anche tra i vari reparti ospedalieri, tenendo conto dei recenti dati pertinenti sulla suscettibilità., Poiché lo sviluppo di linee guida basate sull’evidenza è un processo lungo e laborioso che molte comunità e istituzioni più piccole non possono permettersi, l’adattamento della guideliness internazionale ai dati di suscettibilità locale rappresenta una soluzione razionale.

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1. Isturiz RE. Ottimizzazione della prescrizione di antibiotici. Int J Antimicrob Chemother 2010; 36S3: S19-22.
2. David M. Eddy. Medicina basata sull’evidenza: un approccio unificato. Salute Aff 2005; 24:9-17.
3. Woodhead W, et al., Linee guida per la gestione delle infezioni del tratto respiratorio inferiore degli adulti-Versione completa. Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 6): E1–E59.
4. Stevens DL, et al. Linee guida pratiche per la diagnosi e la gestione delle infezioni della pelle e dei tessuti molli. Clin Infettare Dis 2005; 41: 1373-406.
5. Gupta K, et al. Linee guida di pratica clinica internazionale per il trattamento della cistite acuta non complicata e della pielonefrite nelle donne: Un aggiornamento 2010 dalla Infectious Diseases Society of America e dalla European Society for Microbiology and Infectious Diseases., Clin Infettare Dis 2011; 52 (5): e103–e120.
6. Tunkel AR, et al. Linee guida pratiche per la gestione della meningite batterica. Clin Infettare Dis 2004; 39: 1267-84.
7. Rogers BA, et al.. Trasferimento da paese a Paese dei pazienti e rischio di infezione batterica multiresistente. Clin Infettare Dis 2011; 53: 49-56.
8. Anon. Base dati EARSS-NET. Disponibile all’indirizzo: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-et/database/Pages/database.aspx. Accesso 8 aprile 2013.
9. Davis MF, et al. Trasmissione domestica di Staphylococcus aureus meticillin-resistente e altri stafilococchi. Lancet Infettare Dis 2012; 12: 703-16.,
10. Valverde A, et al. Alto tasso di colonizzazione intestinale con spettro esteso-β-lattamaseproducendo organismi nei contatti domestici di pazienti infetti della comunità. J Clin Microbiol 2008; 46: 2796-9.
11. Van der Donck CF, et al. Prevalenza e diffusione di isolati di Escherichia coli multiresistenti tra i residenti delle case di cura nella parte meridionale dei Paesi Bassi. J Am Med Dir Assoc 2013; 14: 199-203.
12. Breen JD, Karchmer AW. Infezioni da Staphylococcus aureus in pazienti diabetici. Infettare Dis Clin Nord Am 1995; 9: 11-29.,
13. Mandell LA, Wunderlink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society linee guida di consenso sulla gestione della polmonite acquisita in comunità negli adulti. Clin Infettare Dis 2007; 44: S27-72.
14. McKenzie C. Dosaggio antibiotico nella malattia critica. J Antimicrob Chemother 2011; 66: Suppl 2: ii25-ii31.
15. Martinez MN, et al. Il regime posologico è importante: l’importanza di un intervento precoce e il rapido raggiungimento dell’obiettivo farmacocinetico/farmacodinamico. Agenti antimicrob Chemother 2012; 56: 2795-805.,
16. Luna CM, et al. Impatto dei dati BAL sulla terapia e sull’esito della polmonite associata al ventilatore. Petto 1997;111: 676-85.
17. Ávarez-Lerma F, et al. Modifica del trattamento antibiotico empirico in pazienti con polmonite acquisita nell’unità di terapia intensiva. Gruppo di studio sulla polmonite acquisita in terapia intensiva. Terapia intensiva Med 1996; 22:387-94.
18. Rello J, et al. Il valore dell’indagine microbica di routine nella polmonite associata al ventilatore. Am J Respir Crit Cura Med 1997;156;196-200.
19. Kollef M, et al., La sicurezza e l’accuratezza diagnostica del lavaggio minibronchoalveolare in pazienti con sospetta polmonite associata al ventilatore. Ann Intern Med 1995;122:743-8.
20. Paul M, et al. Revisione sistematica e meta-analisi dell’efficacia di un’appropriata terapia antibiotica empirica per la sepsi. 2010; 54: 4851–63.
21. Lee CC, et al. Impatto della terapia antibiotica empirica inappropriata sull’esito degli adulti batteremici che visitano l’ED. Am J Emerg Med 2012; 30: 1447-56.
22. Retamar P, et al., Impatto di una terapia empirica inadeguata sulla mortalità dei pazienti con infezioni del flusso sanguigno: un’analisi basata sul punteggio di propensione. Agenti antimicrob Chemother 2012; 56: 472-8.
23. Morata L, et al. Influenza della resistenza a più farmaci e terapia empirica appropriata sul tasso di mortalità a 30 giorni della batteriemia Pseudomonas aeruginosa. Agenti antimicrob Chemother 2012; 56: 4833-7.
24. Schechner V, et al. Batteriemia di Pseudomonas aeruginosa al ricovero ospedaliero: fattori di rischio per la mortalità e l’influenza di una terapia antimicrobica empirica inadeguata., Diagram Microbiol Infettare Dis 2011, 71: 38-45.
25. Paul M, et al. Importanza di una terapia antibiotica empirica appropriata per la batteriemia da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2658-65.
26. Kumar A, et al. L’inizio di una terapia antimicrobica inappropriata si traduce in una riduzione di cinque volte della sopravvivenza nello shock settico umano. Petto 2009; 136: 1237-48.
27. Piskin N, et al. Trattamento inadeguato della polmonite associata al ventilatore e acquisita in ospedale: fattori di rischio e impatto sui risultati. BMC Infettare Dis 2012, 12: 268-77.
28. Tunkel AR, et al., Linee guida pratiche per la gestione della meningite batterica. Clin Infettare Dis 2004; 39: 1267-84.
29. Chaudhuri A, et al. Linea guida EFNS sulla gestione della meningite batterica acquisita in comunità: relazione di una task force EFNS sulla meningite batterica acuta nei bambini più grandi e negli adulti. Eur J Neurol 2008; 15: 649-59.
30. Houck PM, Bratzler DW, Nsa W, Ma A, Bartlett JG. Tempi di somministrazione di antibiotici e risultati per i pazienti Medicare ospedalizzati con polmonite acquisita in comunità. Arch Intern Med 2004; 164: 637-44.
31. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al., Qualità delle cure, dei processi e dei risultati nei pazienti anziani con polmonite. JAMA 1997; 278: 2080-4.
32. Kumar A, et al. La durata di hypotension prima di inizio di terapia antimicrobica efficace è il determinante critico di sopravvivenza in shock settico umano. Crit Cura Med 2006; 34:1589-96.
33. Dellinger PR, et al. Surviving Sepsi Campaign: Linee guida internazionali per la gestione della sepsi grave e shock settico: 2008. Int Cura Med 2008; 34:17-60.
34. Van Buchen FL, et al. Otite media acuta: una nuova strategia di trattamento. BMJ 1985; 290: 1033-7.
35. Rovers MM, et al., Antibiotici per otite media acuta: una meta-analisi con dati individuali del paziente. Lancet 2006; 368: 1429-35.
36. Delitt TH, et al. Infectious Diseases Society of America e la Society for Healthcare Epidemiology of America linee guida per lo sviluppo di un programma istituzionale per migliorare la gestione antimicrobica. Clin Infettare Dis 2007; 44: 159-77.
37. Hindler JF, et al. Analisi e presentazione di antibiogrammi cumulativi: una nuova linea guida di consenso del Clinical and Laboratory Standards Institute. Clin Infettare Dis 2007; 44:867-73.