The genetics of depression: successful genome-wide association studies introducono nuove sfide

Ulteriori analisi bioinformatiche possono esplorare se i geni all’interno dei loci GWAS sono espressi preferenzialmente in determinati tessuti o arricchiti in determinate reti e vie, e se questi geni sono bersagli di farmaci esistenti (ad esempio psichiatrici) 22,30. In definitiva, prove inequivocabili dei meccanismi sottostanti dovranno provenire da studi funzionali come quello che mostra un ruolo nella potatura delle sinapsi per il gene C4A nella schizofrenia31., Lo sviluppo e l’aumento del throughput di saggi basati su cellule o su modelli animali per studiare i numerosi loci GWAS per la funzione sarà una delle principali sfide per l’immediato futuro.

Sfida 2. Trovare varianti rare e più comuni

Data la relazione tra la dimensione del campione e il numero di loci rilevati, è prevedibile che campioni di dimensioni maggiori identifichino ulteriori loci. Questi includeranno varianti comuni con(anche) piccoli (er) effetti e probabilmente rare varianti di effetto da moderato a grande sebbene il loro ruolo nella depressione sia attualmente ignorato32., La breve storia di GWASs di, ad esempio, schizofrenia, supporta l’aspettativa che con campioni di dimensioni maggiori possano essere scoperte varianti rare. In generale, il contributo di rare variazioni di forte effetto tende ad essere maggiore per i disturbi ad esordio precoce, altamente ereditabili, gravi (ad esempio, disturbi dello sviluppo neurologico, inclusa la schizofrenia) e minore per i disturbi meno ereditabili, meno gravi e con esordio successivo, come la depressione30. Ma questo non esclude un ruolo per varianti rare nella depressione.,

Il supporto che le varianti rare possono svolgere un ruolo nella depressione proviene anche da un grande GWASs di tratti complessi al di fuori della psichiatria, in particolare l’altezza umana33,34. Alcune varianti rare (frequenze alleliche minori 0,8–2,1%) hanno avuto grandi effetti, implicando una differenza di altezza di 2 cm. La varianza spiegata delle varianti genetiche è una semplice funzione sia della dimensione dell’effetto che della MAF. Come tale, nonostante la loro dimensione di effetto molto più grande, le rare varianti genetiche associate all’altezza spiegano ciascuna, in media, quantità simili di variazione a livello di popolazione come varianti comuni., La dimensione dell’effetto molto più bassa delle varianti comuni è “compensata” dalla loro frequenza molto più alta.

Fortunatamente, il costoso sequenziamento dell’intero genoma o dell’esoma potrebbe non essere necessario per trovare varianti rare, poiché grandi campioni GWAS di un milione o più individui, imputati a campioni di riferimento sequenziati molto grandi,offriranno una risoluzione e una potenza sufficienti nella gamma delle basse frequenze e sono ora sempre più fattibili35, 36., Inoltre, la forte correlazione fenotipica e genetica tra depressione e altri disturbi mentali può essere sfruttata per migliorare la potenza e identificare sia ulteriori varianti comuni che nuove rare per la depressione16.

Sfida 3., Che istituisce l’architettura genetica della depressione

Inizialmente, GWASs di tratti complessi gestiti dal semplice malattia comune–comune variant (CDCV) modello, postulando che un numero moderato (<100) di varianti del gene di frequenza intermedia (MAF > 5%) con piccole moderato effetto (O > 1.5) account per l’ereditabilità del tratto. I risultati di recenti studi GWAS su tratti complessi, inclusa l’altezza,hanno dimostrato che questo modello CDCV è sbagliato per la maggior parte dei tipi di tratti complessi37,38, 39., l’ereditabilità è a causa di un gran numero di varianti rare con relativamente grandi effetti (tra cui la copia numero varianti), (iii) l’ampio senso ereditabilità modello, assumendo che, oltre a effetti additivi di varianti comuni, ereditabilità è a causa di varianti rare, camere non-additivo GxG (dominanza, epistasi) e GxE farmacologiche nonché effetti epigenetici, e (iv) il omnigenic modello ipotizza che l’architettura genetica dei tratti complessi è caratterizzato da un numero molto elevato di periferiche, più in generale, i geni e di un limitato numero di “core” di geni, che si assume essere più malattia specific37,40.,

A parte le varianti rare occasionali ancora da rilevare, il modello infinitesimale può fornire una buona approssimazione per un disturbo altamente poligenico come la depressione. Per quanto riguarda le interazioni GXG e GxE non additivi, mancano prove decisive in quanto fino ad oggi i GWASs non sono stati progettati e alimentati per rilevare le interazioni GxG e GxE, né per la depressione, né per altri disturbi mentali o altezza. Studi recenti non sono stati in grado di dimostrare un’influenza considerevole della dominanza su un’ampia gamma di tratti complessi41., I precedenti tentativi di studiare GxE sulla base di singoli geni candidati42, 43 sono ora sostituiti dall’uso di punteggi di rischio poligenici (ad esempio, refs. 44,45). che può offrire più promesse per il rilevamento dell’interazione GxE, anche se i punteggi di rischio poligenico forniranno solo una misura generale della suscettibilità genetica alla depressione che non indica direttamente i meccanismi sottostanti., Inoltre, l’uso di punteggi di rischio poligenici trascura la possibilità che l’impatto dell’interazione GxE non sia coerente tra diversi geni o percorsi; alcuni percorsi genetici possono mostrare interazione GxE ma altri non possono o nella direzione inversa. Tuttavia, è probabile che questi studi di interazione alla fine avranno successo dato, ad esempio, prove “indirette” di interazioni GxE sostanziali tra i tratti della personalità e le esposizioni ambientali46,47., Per quanto riguarda il modello omnigenico, Wray e colleghi hanno recentemente sostenuto che, sebbene intuitivamente attraente, non ci sono prove empiriche sufficienti per l’esistenza dei suoi geni core ipotizzati18.

Indipendentemente dal modello corretto per l’architettura genetica, deve riservare un posto onorevole alle influenze ambientali., Oltre alle suddette interazioni, due osservazioni epidemiologiche supportano una sostanziale componente ambientale nell’eziologia della depressione: sebbene la depressione possa essere trovata ovunque, esistono sostanziali variazioni nazionali e regionali nella prevalenza3,48. A causa della natura in ultima analisi soggettiva del processo di misurazione, queste differenze di prevalenza sono difficili da interpretare. Inoltre, sono stati documentati forti effetti sul rischio di depressione per difficoltà a lungo termine (ad es.,, prendersi cura di un partner demente, disoccupazione persistente, vittima di bullismo cronico) che oltre a moderare il rischio di depressione di eventi di vita stressanti (ad esempio, malattia acuta del bambino, deluso da un amico)46,49,50,51. Questi ultimi fattori a breve termine sono in genere pensati per svolgere un ruolo nella tempistica degli insiemi di depressione che spingono gli individui suscettibili attraverso la soglia diagnostica. Sebbene tali effetti ambientali riflettano in parte il background genetico della depressione (es.,, correlazione gene–ambiente); sono comunque suscettibili di avere un extra, additivo, contributo a, così come l’interazione con, rischio genetico nello spiegare il fenotipo depressione.

Sfida 4. Pleiotropia genetica e disfacimento delle relazioni causali con altri tratti

La pleiotropia è il fenomeno per cui una variante genetica influenza due o più fenotipi52. In linea con l’elevata comorbidità tra i disturbi mentali, i risultati del GWAS indicano anche una sostanziale sovrapposizione genetica, sebbene la sua estensione fosse forse inaspettata53., Le correlazioni genetiche basate su SNP (rg) tra depressione e altri disturbi mentali sono sostanziali14. La pleiotropia non è specifica per la psichiatria ed è stata anche dimostrata tra depressione e condizioni somatice14, 54, 55.

Parte delle correlazioni genetiche può derivare da sovrapposizione sintomo / diagnostica, comorbidità o può anche essere un artefatto di errata classificazione diagnostica. È utile fare una distinzione tra eterogeneità dovuta a diversi modelli di sintomi che soddisfano tutti i criteri diagnostici di MDD ed eterogeneità dovuta alla comorbidità con altri disturbi mentali, un fenomeno comune., Le correlazioni genetiche possono anche riflettere una causa comune. Ad esempio, praticamente tutti i disturbi mentali comportano la sensibilità a situazioni stressanti, motivo per cui le differenze individuali nella valutazione e nell’affrontare esperienze stressanti hanno un impatto sulla gravità della loro manifestazione. Questa comunanza implica che le varianti genetiche che influenzano la valutazione e il coping possono presentarsi in GWASs di questi disturbi mentali, sebbene siano nella migliore delle ipotesi coinvolte causalmente in modo generico, non strettamente parte della fisiopatologia del disturbo specifico., Nel modello spartiacque, queste varianti correlate alla valutazione condivisa o al funzionamento esecutivo si trovano probabilmente relativamente a monte, con molte confluenze a valle. La posizione gerarchica più elevata rende “più facile” essere coinvolti in più fenotipi rispetto alle varianti più a valle.

Una caratteristica unica di genetica rispetto alle associazioni epidemiologiche classiche che aiuta a svelare la causalità è che i confonditori (o terze variabili) che influenzano sia i marcatori genetici che i fenotipi di esito non esistono (il DNA è fisso)., La randomizzazione mendeliana può quindi essere utilizzata anche per districare le cause dei tratti correlati utilizzando marcatori genetici per distinguere tra spiegazioni causali alternative come la causalità inversa e le cause condivise56. Un requisito importante per un’efficace randomizzazione mendeliana è la disponibilità di un numero sufficiente di marcatori genetici associati all’esposizione poiché il loro effetto combinato determina la forza della variabile strumentale. Ciò significa che distinguere la causalità tra depressione e tratti associati usando la randomizzazione mendeliana è diventato possibile solo di recente., La continua scoperta di ulteriori varianti genetiche per la depressione sarà importante per migliorare la loro forza come variabile strumentale e quindi il potere delle analisi di randomizzazione mendeliana al fine di distinguere tra percorsi causali alternativi, fornendo così nuovi indizi a vecchie domande.

Sfida 5. Chiudendo il”divario di ereditabilità ”

Le varianti genetiche rilevate da GWAS in genere spiegano solo una frazione dell’ereditabilità totale basata sulla famiglia o sui gemelli. Questo è diventato noto come il problema di ereditabilità mancante o eredità gap41,57., La metodologia recentemente introdotta ora consente anche il calcolo dell’ereditabilità basata su SNP o chip (h2SNP), che è la proporzione di varianza fenotipica rappresentata congiuntamente da tutte le varianti su un chip GWAS standard. h2SNP fornisce una stima limite superiore degli effetti genetici che potrebbero essere rilevati da un GWAS58 (ben alimentato). Il resto è probabilmente dovuto a varianti più rare e strutturali che fino a poco tempo fa non erano state catturate dai normali array GWAS35., L’ultima depressione PGC GWAS stima questo h2SNP a ~9%, che è solo circa un quarto dell’ereditabilità basata su studi gemelli e familiari di ~35%. Tuttavia, l’errore di misurazione e l’eterogeneità nella definizione del fenotipo tra le diverse coorti PGC possono spiegare parte della differenza di ereditabilità in quanto lo studio CONVERGE ha trovato un h2SNP tra il 20 e il 29% all’interno della loro coorte di donne attentamente valutate con depressione ricorrente ad esordio precoce.,

Un’altra parte del divario di ereditabilità può essere attribuita a stime di ereditabilità gemellare potenzialmente gonfiate causate da interazioni gene by common (C) (or shared) environment (GxC) 45. Cioè, gli effetti genetici dipendono da fattori ambientali condivisi dai gemelli che crescono nella stessa famiglia ma non da individui non correlati nei campioni GWAS. I modelli statistici utilizzati negli studi gemelli per stimare l’ereditabilità gemellare attribuiscono pienamente l’effetto congiunto (GxC) alla componente genetica, gonfiando così le stime di ereditabilità e riducendo il contributo dell’ambiente condiviso., La spiegazione GxC “risolve” non solo (parte del) divario di ereditabilità ma anche il paradosso dell’ambiente condiviso. Questo paradosso si riferisce all’apparente incoerenza che, a differenza degli studi epidemiologici, i modelli statistici utilizzati negli studi gemelli in genere trovano quasi nessuna varianza ambientale condivisa mentre molti fattori di rischio ambientale (distali) sono condivisi dai gemelli nella stessa famiglia, ad esempio povertà, instabilità familiare, abbandono infantile, fattori di stress del vicinato, status di minoranza, SES59., Come sottolineato da Uher e Zwicker45, questo paradosso scompare se ci rendiamo conto che l’impatto di questi fattori ambientali condivisi dipende da caratteristiche condivise in misura maggiore dai gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, cioè varianti genetiche.

La differenza tra ereditabilità spiegata dalle varianti identificate da GWAS e h2SNP è stata anche più appropriatamente definita ereditabilità “nascosta” poiché i futuri GWASs più grandi dovrebbero rilevare ulteriori segnali ancora nascosti nel rumore., Inoltre, si prevede che le nuove generazioni di array GWAS più densi e meglio imputati acquisiranno varianti più rare e strutturali, il che aumenterà l’h2SNP e diminuirà il suo divario con l’ereditabilità totale (potenzialmente gonfiata) (familiare e gemellare) 35,57.

Sfida 6., Ridurre l’eterogeneità fenotipica

Una sfida importante è l’identificazione di varianti genetiche che sono causalmente coinvolti nella MDD e questo è aggravato dall’uso di minima fenotipi (basata su alcuni sintomi), che, come recentemente dimostrato, può avere ceduto casi rappresentativo della MDD sono arricchite da persone “con i non-specifici sub-clinica, i sintomi depressivi e la depressione secondaria a una comorbidità malattia”60.,

Tradizionalmente, endofenotipi di depressione sono stati utilizzati nella speranza che questo avrebbe accorciato la distanza tra geni e fenotipo, e di conseguenza ridurre l’eterogeneità genetica. Ad oggi, le aspettative non si sono avverate poiché gli endofenotipi usati non erano geneticamente meno complessi. Tuttavia, i segnali genetici recentemente identificati possono fornire nuove intuizioni sui percorsi fisiopatologici sottostanti e sulle reti che forniscono indizi su endofenotipi più adatti e meno complessi (fenotipi micro-biologici) che si trovano a livelli più alti nel modello spartiacque e quindi più vicini ai geni., I costrutti valutati attraverso le prestazioni delle attività come la sensibilità alla ricompensa e i pregiudizi attenzionali possono avere una potenziale utilità come endofenotipi se associati a segnali genetici. Data la loro rilevanza transdiagnostica, possono anche spiegare altri disturbi in cui questi meccanismi sono attivi pure.

Alcuni sostengono che un’altra via da seguire sta nella riduzione dell’eterogeneità fenotipica, prendendo di mira un sottotipo specifico come la malinconia ricorrente ad esordio precoce o uno specifico cluster di sintomi9., Altri ritengono che un approccio fenotipo più ampio fornirà un obiettivo più trattabile per gli studi genetici, in quanto ciò identifica più segnali11. I risultati del consorzio CONVERGE basati su una dimensione del campione che era molto più piccola dell’altra depressione recente GWASs suggeriscono che la fenotipizzazione approfondita potrebbe ripagare9. Oltre alla misurazione di alta qualità della depressione, questo studio si è concentrato sulla depressione grave ricorrente che può essere geneticamente più omogenea., Tuttavia, CONVERGE differiva in aspetti aggiuntivi dagli altri GWASs MDD, incluso il campione cinese, l’attenzione per le donne e l’approccio analitico. Non possiamo escludere che queste differenze abbiano contribuito al successo di CONVERGE.

I recenti successi del GWASs con vasti fenotipi di depressione e nevroticismo61 sembrano supportare l’approccio ad ampio pescato13. Ma nota che l’ampiezza del fenotipo è soggetta a più rumore perché la probabilità che i loci identificati non siano coinvolti nella fisiologia del fenotipo di interesse aumenta con l’ampiezza (vedi Sfida 4).,

In contrasto con stati depressivi più lievi più ampi, altri “sottotipi” di depressione clinicamente riconoscibili tra cui la depressione ricorrente ad esordio precoce e i sottotipi più gravi di depressione malinconica, bipolare e psicotica possono anche essere meno eterogenei62, 63,64. È anche importante tenere presente che anche i sottotipi altamente omogenei definiti dai sintomi comportamentali sono ancora posti in basso nel modello spartiacque e rimangono multifattoriali, con molteplici percorsi eziologici sottostanti sebbene possano essere meno geneticamente eterogenei di tutte le “depressioni” raggruppate insieme.,

Possono essere necessari nuovi approcci per migliorare la definizione del fenotipo della depressione. Descriviamo due approcci complementari di seguito che fanno uso della depressione misurata al livello più ristretto di sintomi individuali.

Bottom-up: sintomi individuali della depressione come punto di partenza

GWASS sintomo-specifico per esaminare il loro background genetico può essere un passo successivo interessante. Depressione precedente GWASs hanno utilizzato punteggi compositi o disegni caso-controllo diagnostico., Sulla base dei dati della Biobanca britannica, Nagel e colleghi65 hanno dimostrato che il punteggio composito del nevroticismo, un importante tratto della personalità che si sovrappone parzialmente alla depressione66, indirizza l’attenzione alle varianti genetiche che influenzano la maggior parte degli elementi aggregati, cioè “varianti globali”. Il segnale genetico delle varianti “locali”, che interessava solo uno o alcuni degli elementi aggregati, è stato fortemente diluito65. Data la sua natura multidimensionale ed eterogenea, è plausibile che il GWASs della depressione specifico per i sintomi produrrà risultati simili., Alcune prove iniziali provengono da un campione relativamente piccolo che mostra che l’h2SNP di quattro componenti dei sintomi della depressione (appetito, umore depresso e anedonia, insonnia e ansia) era diverso, suggerendo il possibile merito di fenotipi più strettamente definiti67.

Top-down: utilizzare modelli dimensionali gerarchici

Modelli dimensionali gerarchici come la tassonomia gerarchica della psicopatologia (HiTOP)68 mostrano come le dimensioni della psicopatologia possono essere disposte in una gerarchia, che vanno da dimensioni molto ampie a “livello di spettro” (ad es.,, angoscia, disturbo del pensiero, esternalizzazione disinibita, ecc.), a gruppi più specifici di sintomi. Ad esempio, lo spettro di distress, uno dei cinque spettri interiorizzanti è costituito dai cluster inferiori (sotto-dimensioni) di irritabilità, anedonia, intorpidimento, panico fisico, suicidio, disforia, ritardo, stanchezza, perdita di appetito, insonnia e ansia generalizzata69. Questi modelli ipotizzano una gerarchia che collega le dimensioni del livello dello spettro con varianti altamente pleiotropiche che sussumono cluster di sintomi di ordine inferiore con cluster di varianti meno pleiotropiche., Questo ordinamento fenotipico da stretto a ampio può aiutare nell’interpretazione dei risultati genetici.

Sfida 7. Trattamento personalizzato

Un problema importante è l’utilità delle varianti identificate per il trattamento individualizzato della depressione. Tre applicazioni possono essere la previsione del rischio genomico (poligenico), l’editing del genoma e l’identificazione di nuovi obiettivi “drogabili”, rispettivamente. I risultati GWAS possono essere utilizzati per la previsione del rischio genomico. L’aumento del rischio potrebbe indurre una sorveglianza più intensa o persino trattamenti profilattici non correlati a uno specifico meccanismo causale (cfr., mastectomia preventiva in caso di alto rischio genetico di cancro al seno). La pleiotropia diffusa tra i fenotipi del disturbo mentale (correlazioni genetiche) può essere utilizzata per migliorare la previsione del rischio genomico, in modo che ciò possa beneficiare della medicina personalizzata70. Tuttavia, il trattamento profilattico basato sul rischio genetico non è ancora realistico, data la bassa dimensione dell’effetto dei predittori genetici basati su SNP70.

La tecnologia di modifica del genoma come CRISPR / Cas9 può rendere possibile modificare o disabilitare i geni nelle cellule viventi in modo preciso, economico e veloce tagliando, sostituendo o aggiungendo pezzi dal DNA71, 72., Tuttavia, è altamente dubbio se ciò avrà mai rilevanza per” fissare ” le varianti genetiche associate alla depressione a causa delle loro piccole dimensioni degli effetti, della rilevanza individuale sconosciuta (dalla popolazione all’individuo), della rilevanza causale (troppo a monte) e degli effetti “collaterali” indesiderati dell’editing del genoma (pleiotropia genetica).

Per quanto riguarda la farmacoterapia, praticamente tutti i farmaci attualmente utilizzati in psichiatria hanno le loro origini in scoperte casuali nel secolo precedente, mentre gli approcci razionali per sviluppare nuovi trattamenti farmacologici non hanno per lo più dato i loro frutti., Le recenti scoperte della depressione PGC GWAS hanno indicato che gli SNP di piombo in alcuni loci erano all’interno di geni noti per svolgere un ruolo nello sviluppo neuronale, nella funzione sinaptica, nei complessi di adesione transmembrana e/o nella regolazione dell’espressione genica nel cervello. Inoltre, i geni che sono bersagli di farmaci antidepressivi sono stati fortemente arricchiti per segnali associati alla depressione, che possono indicare rilevanza farmacoterapeutica73., Inoltre, alcuni loci identificati sono stati associati a caratteristiche cliniche della depressione, tra cui insorgenza precoce, recidiva e gravità, e hanno implicato la corteccia cingolata prefrontale e anteriore nella fisiopatologia della depressione (regioni cerebrali che mostrano differenze anatomiche e funzionali MRI tra casi e controlli MDD). Pertanto, le attuali scoperte genomiche possono avere un potenziale sostanziale per lo sviluppo di nuovi farmaci per la depressione. Il futuro lo dirà.,

Tuttavia, la complessa natura genetica della depressione solleva la questione per chi funzioneranno i farmaci sviluppati sulla base dei risultati GWAS. Per una depressione altamente complessa, ogni individuo probabilmente porta una combinazione unica di alleli protettivi e di rischio (vedi ref. 18 per un’illustrazione). Il più poligenico un tratto, più combinazioni di questi insiemi di alleli sono possibili, il che implica che ogni individuo è probabile che abbia una combinazione diversa, compresi gli individui affetti i cui livelli di sintomo hanno attraversato la soglia diagnostica., Questo spiega perché la maggior parte dei disturbi mentali sono altamente ereditabili, ma solo debolmente ereditabili22. A causa della ricombinazione genetica, la probabilità che un bambino erediti un mix di alleli da un genitore affetto con conseguente rischio genetico sufficientemente elevato da superare anche la soglia diagnostica rimane piuttosto piccola. Pertanto, le dimensioni degli effetti derivate dal GWASs di una variante genetica con depressione dovrebbero essere interpretate nel contesto di uno sfondo medio; nei singoli portatori il contributo di una certa variante può essere molto più grande., Un particolare farmaco può essere efficace solo nel sottogruppo di individui che condividono la variante genetica e il percorso mirato dal farmaco. L’efficacia di un farmaco nel singolo caso dipende quindi dal numero di combinazioni possibili in cui la particolare variante è una componente necessaria per diventare depressogena. In definitiva, la medicina di precisione per i disturbi altamente poligenici come la depressione può dipendere dalla riuscita corrispondenza di questi profili genomici individuali unici ai trattamenti farmacologici18.