US Pharm. 2016;41(12):38-41.
Acetaminophen (in Europa bekend als paracetamol) is een van de meest gebruikte orale geneesmiddelen voor pijn en koortsreductie. In tegenstelling tot typische niet-steroidal anti-inflammatory drugs, heeft paracetamol slechts een gering effect op weefselcyclooxygenase activiteit en schijnt analgesie te produceren door pijndrempels te verhogen, misschien door remming van de weg van het stikstofmonoxide die door vele receptoren van de pijnneurotransmitter wordt geactiveerd., Indien gebruikt in juiste therapeutische dosissen, heeft paracetamol een uitstekend veiligheidsprofiel; nochtans, is zijn belangrijkste bijwerking hepatotoxicity, die na overdosis of misbruik kan voorkomen. Dit komt omdat paracetamol in de lever wordt gemetaboliseerd. In de Verenigde Staten, is de paracetamoltoxiciteit de gemeenschappelijkste oorzaak van scherp levermislukking en de tweede gemeenschappelijkste oorzaak van levermislukking die transplantatie vereisen.1
overdosering met paracetamol is ook bekend als paracetamolvergiftiging., De Amerikaanse Vereniging van Poison Control Centers noemt acetaminophen één van de gemeenschappelijkste geneesmiddelen geassocieerd met zowel opzettelijke als onbedoelde vergiftiging en giftigheid.1 voor de meeste mensen, is het veilig om 4.000 mg (4 g) paracetamol binnen een periode van 24 uur te nemen. Toevallige overdosis kan optreden wanneer een persoon neemt te veel paracetamol omdat de pijn of koorts niet vermindert na de aanbevolen dosis, of wanneer een persoon neemt te veel verschillende medicijnen die paracetamol bevatten. Deze omvatten slaappillen en medicijnen voor verkoudheid, griep, en allergieën., Bovendien, met verlengde-release pillen, blijft paracetamol in het lichaam voor een langere periode.2
het jaarverslag 2014 van het National Poison Data System van de American Association of Poison Control Centers noteerde 50.396 enkelvoudige blootstellingen aan acetaminophen alleen en 22.951 enkelvoudige blootstellingen aan acetaminophen in combinatie met andere geneesmiddelen. De blootstelling aan Acetaminophen alleen resulteerde in 65 sterfgevallen, en acetaminophencombinaties resulteerden in 42 sterfgevallen.1
Dit artikel zal kort de geschiedenis, het veiligheidsprofiel, De klinische presentatie en de behandeling van paracetamol intoxicatie bespreken.,
Acetaminophen geschiedenis en profiel
toen acetaminophen in 1947 op de Amerikaanse markt werd gebracht, was het alleen op recept verkrijgbaar. In 1960 werd de status veranderd in OTC. In 2011 werd een IV formulering van acetaminofen goedgekeurd in de VS voor intramurale volwassenen en kinderen in de leeftijd >2 jaar.1
Acetaminophen, of N-acetyl-p-aminophenol (APAP), is beschikbaar in meer dan 200 OTC-en voorschriftmedicijnen onder verschillende merknamen of handelsnamen., Acetaminophen is beschikbaar in een verscheidenheid van vormen, zoals elixers, suspensies, tabletten (oplosbaar en kauwbaar), caplets, capsules, en paraffine-base rectale zetpillen. In de VS worden jaarlijks 25 miljard doses >verkocht in de vorm van 325 mg en 500 mg tabletten met onmiddellijke afgifte en 650 mg producten met verlengde afgifte voor de behandeling van artritis. Combinatieformuleringen zoals hydrocodone-acetaminophen en oxycodone-acetaminophen worden beschouwd als gereguleerde stoffen en vereisen een voorschrift.,3
Paracetamol is een van de meest gebruikte geneesmiddelen tegen pijn en koorts bij kinderen. Dit is deels te wijten aan de contra-indicatie van aspirine bij pediatrische patiënten (syndroom van Reye). Acetaminophen wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal (GI).
paracetamol overdosering kan op elke leeftijd voorkomen. Bij kinderen in de leeftijd van <1 jaar, kan dit resulteren wanneer een verzorger onjuiste doses geneesmiddelen met acetaminofen toedient. Accidentele vergiftiging kan ook optreden bij peuters en jonge kinderen met ongecontroleerde toegang tot medicijnen., Hoewel de paracetamoltoxiciteit in het bijzonder bij kinderen vaak voorkomt, zijn de meeste ernstige en fatale gevallen bij volwassenen voorgekomen.3-5
in een poging om het potentieel voor paracetamoltoxiciteit in de VS te verminderen, zijn een aantal wijzigingen in de farmaceutische regelgeving aangebracht. In 2009, vereiste de FDA dat de informatie betreffende het risico van acetaminophen-veroorzaakte hepatotoxicity van nonprescription en voorschriftap-bevattende medicijnen wordt voorzien. Bovendien heeft de FDA overwogen de aanbevolen maximale dagelijkse dosis te verlagen.,3 tot slot, in januari 2014, gaf de FDA een verklaring uit waarin werd geadviseerd dat combinatie-pijnstillers met >325 mg acetaminofen per tablet, capsule of andere doseringsvorm niet langer worden voorgeschreven vanwege het risico op leverbeschadiging.Uit onderzoek blijkt dat paracetamol ook mogelijk fatale huidaandoeningen kan veroorzaken, zoals Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose., Om deze reden, adviseerde de FDA in augustus 2013 dat iedereen die een huidreactie, zoals de ontwikkeling van een uitslag of blaar, terwijl het nemen van paracetamol moet stoppen met het gebruik van de drug en onmiddellijk medische zorg in te roepen.3,5
standaard en toxische Acetaminofeendoseringen
voor kinderen in de leeftijd <12 jaar en / of met een gewicht <50 kg, is de maximale dagelijkse dosis 75 mg/kg, met een aanbevolen dosis van 10 tot 15 mg/kg om de 4 tot 6 uur naar behoefte en niet meer dan vijf doses per periode van 24 uur., Vanwege absorptieverschillen is op gewicht gebaseerde rectaal-zetpil dosering voor kinderen hoger (15-20 mg/kg per dosis) en gebruikt hetzelfde tijdsinterval als voor oraal acetaminofen.5
bij volwassenen bedraagt de minimale toxische dosis acetaminofen bij eenmalige inname 7,5 tot 10 g; acute inname van >150 mg / kg of 12 g acetaminofen bij volwassenen wordt beschouwd als een toxische dosis en houdt een hoog risico op leverbeschadiging in., Bij gezonde kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar is de minimale toxische dosis acetaminophen als één enkele inname 150 mg/kg, en acute inname van ≥250 mg/kg vormt een significant risico op acetaminophen-geïnduceerde hepatotoxiciteit.Kinderen die >350 mg/kg innemen en niet op de juiste wijze worden behandeld, lopen een hoog risico op ernstige hepatotoxiciteit.5
klinische presentatie en laboratoriumbevindingen
omdat klinische symptomen van eindorgaantoxiciteit zich pas 24 tot 48 uur na acute inname manifesteren, zullen de meeste patiënten met een overdosis paracetamol aanvankelijk asymptomatisch zijn., Dit maakt de tijd van inname, de hoeveelheid, en de formulering van ingenomen paracetamol uiterst belangrijk voor de diagnose van levertoxiciteit.3,5
de klinische manifestaties van paracetamoltoxiciteit zijn doorgaans onderverdeeld in vier fasen. Zie Tabel 1 voor een samenvatting van deze etappes. De laboratoriumbevindingen kunnen variëren afhankelijk van de mate van hepatotoxiciteit.3,5
Pathofysiologie
Acetaminofeen wordt voornamelijk gemetaboliseerd door conjugatie in de lever tot niet-toxische, in water oplosbare verbindingen die in de urine worden uitgescheiden., Bij acute overdosering of wanneer de maximale dagelijkse dosis over een langere periode wordt overschreden, wordt het metabolisme door conjugatie verzadigd en wordt het teveel aan APAP oxidatief gemetaboliseerd door de CYP-enzymen 2E1, 1A2, 2A6 en 3A4 tot de hepatotoxische reactieve metaboliet N-acetyl-p-benzochinonimine (NAPQI).5,6
NAPQI heeft een extreem korte halfwaardetijd en wordt snel geconjugeerd met glutathion, een sulfhydryldonor, en vervolgens via de nieren uitgescheiden., Onder omstandigheden van overmatige napqi-vorming of een vermindering van ongeveer 70% in glutathionopslag, bindt NAPQI covalent aan de cysteïnylsulfhydrylgroepen van hepatocellulaire eiwitten, waarbij napqi-eiwitadducten worden gevormd. Een cascade van oxidatieve schade en mitochondriale dysfunctie volgt, en de daaropvolgende ontstekingsreactie verspreidt hepatocellulaire schade en dood.Daarom is de productie van NAPQI, die meer is dan een adequate opslag van conjugatieglutathion in het leverweefsel, geassocieerd met hepatocellulaire schade, necrose en leverfalen.,5
het antidotum voor paracetamolvergiftiging, N-acetylcysteïne (NAC), wordt getheoretiseerd om door een aantal beschermende mechanismen te werken. Aangezien NAC een voorloper is van glutathion, verhoogt het de concentratie van glutathion die beschikbaar is voor de conjugatie van napqi. NAC verbetert ook sulfaatvervoeging van onvermetabolized APAP, functioneert als anti-inflammatory en antioxidant, en heeft positieve inotrope gevolgen.6
bovendien verhoogt NAC de lokale concentraties stikstofmonoxide en bevordert het de microcirculatoire bloedstroom, waardoor de lokale zuurstofafgifte naar perifere weefsels wordt verbeterd., De microvasculaire effecten van NAC-therapie zijn geassocieerd met een afname in morbiditeit en mortaliteit, zelfs wanneer NAC wordt toegediend in de setting van gevestigde hepatotoxiciteit.5
NAC is maximaal hepatoprotectief wanneer toegediend binnen 8 uur na acute acetaminofen inname. Indien aangewezen dient NAC echter te worden toegediend ongeacht de tijd die verstreken is sinds de overdosering. Het is aangetoond dat behandeling met NAC de mortaliteit verlaagt bij patiënten met leverfalen die zich laat voordeden, zelfs bij afwezigheid van meetbare APAP-serumspiegels.,6
diagnose
de evaluatie van een IV-overdosering met paracetamol is vergelijkbaar met die van een orale overdosering.1 omdat antidotale therapie is het meest effectief wanneer gestart binnen 8 uur na een inname, is het belangrijk om een nauwkeurige geschiedenis van de tijd(s) van inname, de hoeveelheid paracetamol, en de formulering van paracetamol ingenomen verkrijgen. Dit vermindert het risico op hepatotoxiciteit.2
de basis voor de diagnose en behandeling van een overdosis acetaminofeen is de serumconcentratie van acetaminofeen., Dit is nuttig zelfs in de afwezigheid van klinische symptomen, omdat deze symptomen worden vertraagd. Het Rumack-Matthew nomogram voorspelt mogelijke hepatotoxiciteit na enkele, acute inname van paracetamol.,vleugel analyses worden aanbevolen om te bevorderen diagnose:
• Alkalische fosfatase
• protrombinetijd en internationale genormaliseerde ratio
• Glucose
• Nier-functie onderzoeken (bloed ureum, creatinine)
• Lipase en amylase (in abdominale pijn)
• Salicylaat niveau (bij patiënten met een vermoeden van coingestants)
• Arteriële bloed gas en ammoniak (in klinisch gecompromitteerde patiënten)
• Serum ammoniak niveaus en een CT-scan van de hersenen bij patiënten met mentale status van veranderingen
de Farmacokinetiek: Ingenomen paracetamol wordt snel geabsorbeerd uit het maag en de dunne darm., De serumconcentratie bereikt een piek 1 tot 2 uur na inname. De therapeutische niveaus zijn 5 tot 20 mcg/mL (33-132 µmol / L). Piekplasmaspiegels treden op binnen 4 uur na inname van een overdosis van een preparaat met onmiddellijke afgifte. Inname van een paracetamol met verlengde afgifte kan resulteren in het bereiken van piekwaarden in serum >4 uur na inname.Over het algemeen is de eliminatiehalfwaardetijd van paracetamol 2 uur (bereik 0,9-3,25 uur). Bij patiënten met een onderliggende leverfunctiestoornis kan de halfwaardetijd tot 17 uur na inname duren.,
behandeling
de evaluatie en behandelingsbenadering voor een IV-overdosering met paracetamol zijn vergelijkbaar met die voor een orale overdosering.1 De meeste spoedeisende hulp afdelingen beginnen met GI ontsmettingsmiddelen onmiddellijk na inname. Geactiveerde kool wordt toegediend als de patiënt alert is en zich binnen 1 uur na inname presenteert. De mondelinge geactiveerde houtskool adsorbeert snel paracetamol.Deze GI decontaminant kan een significant behandelingsvoordeel opleveren indien toegediend binnen 1 uur na inname, of later als de inname een middel betreft dat de maaglediging vertraagt of de GI-motiliteit vertraagt., Patiënten met paracetamolconcentraties onder de” mogelijke ” lijn voor hepatotoxiciteit op het Rumack-Matthew nomogram kunnen worden ontslagen nadat ze Medisch zijn geklaard.9
Het Rumack-Matthew nomogram (of, acetaminofen-toxiciteit nomogram) zet de serumparacetaminofenconcentratie af tegen de tijd sinds inname om mogelijke levertoxiciteit te voorspellen, en geeft de arts de mogelijkheid om te beslissen of de behandeling met NAC wordt voortgezet. Het is een logaritmische grafiek die niet direct na inname begint, maar vanaf 4 uur na inname, nadat de absorptie waarschijnlijk volledig is., Dit nomogram zorgt voor de tijdige behandeling van paracetamol overdosering. In het algemeen wijst een serum plasma APAP concentratie van 140-150 mcg/mL 4 uur na inname op de noodzaak van NAC behandeling.7,10 NAC is ongeveer 100% hepatoprotectief wanneer het binnen 8 uur na een acute paracetamolopname wordt toegediend. NAC is goedgekeurd voor zowel orale als IV toediening.
orale NAC: het door de FDA goedgekeurde regime voor orale toediening van NAC (Mucomyst) is als volgt: verdun de 20% – oplossing 1:3 met cola, sinaasappelsap of een andere frisdrank om een 5% – oplossing te bereiden., Binnen 1 uur na bereiding gebruiken voor een totale behandeling van 72 uur.
IV NAC: de IV formulering van NAC (Acetadote) wordt momenteel gebruikt in vele spoedeisende hulp afdelingen voor de behandeling van acetaminofen inname. Gebruik van de IV formulering van NAC heeft de voorkeur als de patiënt niet in staat is orale NAC te verdragen vanwege braken refractair voor juist gebruik van anti-emetica.11
oplossing voor I.V. injectie: voor de oplaaddosis 150 mg/kg (maximaal 15 g) verdunnen in 5% dextrose in water (D5W) 200 mL en gedurende 60 minuten trekken., Voor de tweede dosis, Verdun 50 mg/kg (maximaal 5 g) in D5W 500 mL en infusie gedurende 4 uur. Verdun voor de derde dosis 100 mg / kg (maximaal 10 g) in 1000 mL D5W en infuneer gedurende 16 uur. Om vloeistofoverbelasting te voorkomen bij patiënten die <40 kg wegen en bij patiënten die een vloeistofrestrictie nodig hebben, dient het volume van D5W proportioneel te worden verlaagd en de ongebruikte portie te worden weggegooid.Levertransplantatie: bij ernstige hepatotoxiciteit die leidt tot progressie tot leverfalen, is levertransplantatie het laatste redmiddel.,
conclusie
paracetamol kan fataal zijn bij overdosering, maar veel mensen onderschatten de potentiële gevaren van dit medicijn. De therapeutische dosering is 10 tot 15 mg/kg per dosis bij kinderen en 325 tot 1.000 mg per dosis bij volwassenen, met een maximale aanbevolen dagelijkse dosering van 80 mg / kg bij kinderen of 4 g bij volwassenen. De toxische dosis varieert van persoon tot persoon, maar het is onwaarschijnlijk dat toxiciteit het gevolg is van een enkelvoudige dosis van <150 mg/kg bij een kind of 7,5 g tot 10 g bij een VOLWASSENE.,
de initiële manifestaties van paracetamolvergiftiging zijn vaak mild en niet-specifiek, en ze voorspellen latere hepatotoxiciteit niet betrouwbaar. Acetaminophen wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. De serumconcentraties bereiken een piek tussen 30 minuten en 2 uur na een orale therapeutische dosis. Acetaminophen-geïnduceerde hepatitis is acuut in aanvang en vordert snel. Daarom is het meten van de serumparaataminofenconcentratie cruciaal wanneer overdosering wordt vermoed.,
het toxiciteitsrisico kan het best worden voorspeld door het tijdstip van inname te relateren aan de serumparacetaminofenconcentratie. De therapeutische serumconcentraties variëren van 10 mcg / mL tot 20 mcg/mL. Na een enkele acute overdosis van een preparaat met onmiddellijke afgifte, dient 4 uur na de melding van inname een serumparaataminofeenconcentratie te worden afgenomen. Als de inname 4 uur voor de presentatie plaatsvond >, moet de concentratie onmiddellijk worden getrokken. Het niveau moet worden geëvalueerd, volgens het Rumack-Matthew nomogram, om de noodzaak van behandeling met NAC te bepalen.,