de genetica van depressie: succesvolle genoombrede associatiestudies introduceren nieuwe uitdagingen

met de recente GWAS-successen van het identificeren van meer dan 80 gerepliceerde loci, komt de volgende golf van uitdagingen voor de genetische studie van depressie op de voorgrond.

uitdaging 1., Prioritering van waarschijnlijke causale genen voor functionele opvolging

een belangrijk kenmerk van GWASs is dat de geïdentificeerde varianten slechts genomische gebieden markeren zonder noodzakelijkerwijs een direct verband te verschaffen met de onderliggende biologische mechanismen21. Bovendien kan de geïdentificeerde variant niet (direct) causaal zijn voor het relevante fenotype, maar voor andere fenotypen die sterk geassocieerd zijn met het relevante fenotype, waaronder comorbide aandoeningen en intermediaire kenmerken in de causale route die leidt tot het uiteindelijke resultaat., Bovendien zijn de effectgroottes van individuele genetische varianten doorgaans zeer klein (hoewel dit niet uitsluit dat de effectgroottes op momenteel onbekende micro-biologische fenotypen hoger in het stroomgebied groot kunnen zijn)22. Al met al vormen de selectie van de meest veelbelovende signalen en de ontdekking van hun functionele gevolgen een grote uitdaging. Gezien de kosten en moeilijkheden van het uitvoeren van functionele studies, prioritering van waarschijnlijke causale genen is zeer belangrijk. Voor de ongeveer 80+ depressie loci is dit een formidabele taak., Tot op heden zijn bio-informatica-analyses de belangrijkste strategie geweest.

Fine-mapping van geïdentificeerde loci wordt doorgaans gebruikt als een eerste stap om de “geloofwaardige reeks SNP ‘s” te beperken die waarschijnlijk de causale variant(en) bevatten die verantwoordelijk is (zijn) voor de waargenomen GWAS-signalen. Transetnische verschillen in koppelingsverschillen kunnen worden gebruikt om de oplossing ervan te verbeteren23. Echter, met uitzondering van de CONVERGE studie van recurrently depressed Han Chinese vrouwen, depressie GWASs zijn beperkt tot individuen van Europese afkomst. Daarom zijn meer GWASs in andere etnische groepen nodig om de inspanningen voor het in kaart brengen van boete te helpen., Verdere bioinformatische post-GWAS follow – up analyses maken gebruik van het feit dat er slechts twee biologische mechanismen zijn die echte SNP–fenotype associaties kunnen verklaren: (1) De SNP kan de aminozuurcodering (d.w.z., een niet-synonieme SNP) veranderen de eiwitstructuur en potentieel zijn functie, alternatief; (2) Het kan zijn fenotypische effect uitoefenen door de expressie van het gen te beïnvloeden., Daarom, bio-post-GWAS pijpleidingen zal controleren of GWAS signalen in hoge koppeling onevenwichtigheden met nonsynonymous SNPs binnen een nabijgelegen genen en openbaar beschikbare expressie Quantitative Trait Loci (eQTL) middelen van de betrokken weefsels, zoals de hersenen (GTEx, Braineac) of een hele bloed om te controleren welke SNPs in de geïdentificeerde loci worden ook geassocieerd met gen expression24.

recente hulpmiddelen integreren bewijs van GWAS met eqtl-gegevens binnen een Mendeliaans randomisatiekader dat het toewijzen van waarschijnlijke causaliteit van genen binnen loci25,26,27 mogelijk maakt., De Mendeliaanse randomisatiebenadering is gebaseerd op het feit dat de opeenvolging van DNA vast is, wat impliceert dat de veroorzaking slechts in één richting kan stromen, toestaand het gebruik van genetische tellers als instrumentele variabelen. Met de komst van GWAS en de recente explosie in variant discovery, dit eenvoudige idee is toegepast op grote effect28. Het is met name gebruikt om de causaliteit van gecorreleerde fenotypen en de oorsprong van genetische correlaties te onderzoeken (zie ook uitdaging 4)., Maar het kan ook worden gebruikt om de causale rol te onderzoeken van genen binnen geïdentificeerde genetische loci voor het fenotype van belang25.

Mendeliaanse randomisatie in zijn meest basale vorm wordt samengevat in Fig. 2 waar het causale verband tussen een blootstelling (b.v. obesitas) en een uitkomst (b. v. depressie) wordt onderzocht (associatie 1 in Fig. 2) met behulp van genetische varianten bekend voor het beïnvloeden van de blootstelling (obesitas) (associatie 2) als een instrumentele variabele, door het schatten van de associatie tussen de genetische varianten en de uitkomst (depressie) (associatie 3) 27.,

Mendeliaanse randomisatie heeft drie belangrijke aannames (zie Fig. 3). Ten eerste moeten de genetische varianten een robuuste en sterke relatie hebben met de blootstelling (a). Ten tweede mogen de varianten niet worden geassocieerd met factoren die het verband tussen blootstelling en resultaat verwarren (b)., Ten derde hebben de genetische markers voor de blootstelling alleen invloed op het resultaat door hun effect op de blootstelling en niet via een andere route (c). Hoewel de laatste twee veronderstellingen moeilijk te bewijzen zijn, zijn onlangs veel Mendeliaanse randomisatiegevoeligheidsanalyses ontwikkeld die minder afhankelijk zijn van deze veronderstellingen29.

verdere bioinformatische analyses kunnen onderzoeken of genen binnen de GWAS-loci bij voorkeur tot expressie komen in bepaalde weefsels of verrijkt zijn in bepaalde netwerken en routes, en of deze genen het doelwit zijn van bestaande (bv. psychiatrische) geneesmiddelen22, 30. Uiteindelijk zal eenduidig bewijs van onderliggende mechanismen moeten komen uit functionele studies zoals die welke een rol laten zien in synaps snoeien voor het C4A gen in schizofrenie31., Het ontwikkelen en het verhogen van doorvoer van of op cel-gebaseerde of dierlijke modelanalyses om de vele GWAS-loci voor functie te onderzoeken zal één van de belangrijkste uitdagingen voor de onmiddellijke toekomst zijn.

uitdaging 2. Het vinden van zeldzame en meer voorkomende varianten

gezien het verband tussen de steekproefgrootte en het aantal gedetecteerde loci, is het te verwachten dat grotere steekproefgrootten extra loci zullen identificeren. Deze zullen gemeenschappelijke varianten met (zelfs) kleine(re) Effecten en waarschijnlijk zeldzame varianten van matig-tot-groot effect omvatten hoewel hun rol bij depressie momenteel onbekend is32., De korte geschiedenis van gwass van, bijvoorbeeld, schizofrenie, ondersteunt de verwachting dat met grotere steekproefgrootte zeldzame varianten kunnen worden ontdekt. In het algemeen is de bijdrage van zeldzame variaties van sterk effect meestal groter voor zeer erfelijke, ernstige (bijvoorbeeld neurologische ontwikkelingsstoornissen, waaronder schizofrenie) stoornissen en minder voor aandoeningen die minder erfelijk, minder ernstig en met een later ontstaan zijn, zoals depressie30. Maar dat sluit een rol voor zeldzame varianten bij depressie niet uit.,

de ondersteuning dat zeldzame varianten een rol kunnen spelen bij depressie komt ook van grote massa complexe eigenschappen buiten de psychiatrie, met name menselijke lengte 33,34. Enkele zeldzame varianten (kleine allelfrequenties 0,8–2,1%) hadden grote effecten, wat een hoogteverschil van 2 cm impliceerde. De verklaarde variantie van genetische varianten is een eenvoudige functie van zowel effectgrootte als MAF. Als zodanig, ondanks hun veel grotere effectgrootte, verklaren de zeldzame hoogte-geassocieerde genetische varianten elk, gemiddeld, vergelijkbare hoeveelheden variatie op het populatieniveau als gemeenschappelijke varianten., De veel lagere effectgrootte van gemeenschappelijke varianten wordt “gecompenseerd” door hun veel hogere frequentie.

gelukkig is dure gehele genoom-of exoomsequencing wellicht niet nodig om zeldzame varianten te vinden, aangezien grote GWAS-monstergroottes van een miljoen individuen of meer, die worden toegeschreven aan zeer grote sequenced referentiemonsters voldoende resolutie en vermogen bieden in het lage frequentiebereik en nu steeds meer haalbaar zijn35,36., Bovendien kan de sterke fenotypische en genetische correlatie tussen depressie en andere psychische stoornissen worden benut om de kracht te verbeteren en zowel bijkomende gemeenschappelijke als nieuwe zeldzame varianten voor depressie16 te identificeren.

uitdaging 3., Oprichting van de genetische architectuur van depressie

in eerste instantie, GWASs van complexe eigenschappen te bedienen vanuit de eenvoudige veel voorkomende ziekte–voorkomende variant (CDCV) model, met als uitgangspunt dat een matig aantal (<100) van gen-varianten van de intermediaire frequentie (MAF > 5%) met een kleine tot matige invloed (OF > 1.5) account voor de erfelijkheidsgraad van het kenmerk. De resultaten van recente GWAS-studies van complexe eigenschappen, waaronder hoogte, hebben aangetoond dat dit CDCV-model voor de meeste typen complexe eigenschappen verkeerd is37,38,39., erfelijkheid is toe te schrijven aan een groot aantal zeldzame varianten met relatief grote effecten (waaronder copy number varianten), (iii) het breed-zin erfelijkheid model, ervan uitgaande dat naast additieve effecten van gemeenschappelijke varianten, erfelijkheid is toe te schrijven aan zeldzame varianten, niet-additieve GXG (dominantie, epistasis) en GXE interacties evenals epigenetische Effecten, en (iv) het omnigenic model hypothesen dat de genetische architectuur van complexe eigenschappen wordt gekenmerkt door zeer grote aantallen perifere, meer algemene genen en een beperkt aantal “kern” genen, verondersteld om meer ziektespecifiek37,40.,

afgezien van de nog te detecteren occasionele zeldzame varianten, kan het infinitesimale model een goede benadering bieden voor een zeer polygene aandoening zoals depressie. Met betrekking tot niet-additieve GXG-en GXE-interacties ontbreekt doorslaggevend bewijs aangezien GWASs tot op heden niet is ontworpen en aangedreven om GXG-en GXE-interacties te detecteren, noch voor depressie, noch voor andere psychische stoornissen of lengte. Uit recente studies is niet gebleken dat er een aanzienlijke invloed van dominantie is op een groot aantal complexe kenmerken41., Eerdere pogingen om GxE te bestuderen op basis van enkele kandidaatgenen42,43 worden nu vervangen door het gebruik van polygene risicoscores (bijv. refs. 44,45). die meer belofte voor detectie van GXE interactie kan bieden, hoewel de polygene risicoscores slechts een algemene maat van genetische gevoeligheid voor depressie zullen verstrekken die niet direct onderliggende mechanismen aangeeft., Bovendien wordt bij het gebruik van polygene risicoscores de mogelijkheid genegeerd dat de impact van GXE-interactie niet consistent is tussen verschillende genen of routes; sommige genetische routes kunnen GXE-interactie vertonen, maar andere niet of in de omgekeerde richting. Niettemin is het waarschijnlijk dat deze interactiestudies uiteindelijk succesvol zullen zijn, gegeven bijvoorbeeld “indirect” bewijs van substantiële GXE interacties tussen persoonlijkheidskenmerken en omgevingsexposures46, 47., Met betrekking tot het omnigenic model hebben Wray en collega ‘ s onlangs betoogd dat er, hoewel intuïtief aantrekkelijk, onvoldoende empirisch bewijs is voor het bestaan van de veronderstelde kerngenes18.

ongeacht het juiste model voor de genetische architectuur, moet het een eervolle plaats reserveren voor omgevingsinvloeden., Naast de bovengenoemde interacties ondersteunen twee epidemiologische observaties een belangrijke milieucomponent in de etiologie van depressie: hoewel depressie overal kan worden gevonden, bestaan er aanzienlijke nationale en regionale verschillen in prevalentie3, 48. Vanwege de uiteindelijk subjectieve aard van het meetproces zijn deze prevalentieverschillen moeilijk te interpreteren. Bovendien zijn sterke effecten op het risico op depressie gedocumenteerd voor langdurige moeilijkheden (bijv.,, het verzorgen van een dementerende partner, aanhoudende werkloosheid, slachtoffer van chronische pesten)die bovendien de depressie risico van stressvolle gebeurtenissen in het leven te matigen (bijvoorbeeld, acute ziekte van het kind, in de steek gelaten door vriend) 46,49,50,51. De laatste korte termijn factoren worden meestal gedacht om een rol te spelen in de timing van depressie onsets duwen vatbare individuen over de diagnostische drempel. Hoewel dergelijke omgevingseffecten deels de genetische achtergrond van depressie weerspiegelen (d.w.z.,, gen-milieu correlatie); zij zijn niettemin waarschijnlijk een extra, additief, bijdrage aan, evenals interactie met, genetisch risico in het verklaren van het depressie fenotype hebben.

uitdaging 4. Genetische pleiotropie en het ontrafelen van causale relaties met andere eigenschappen

Pleiotropie is het fenomeen waarbij een genetische variant twee of meer fenotypen52 beïnvloedt. In lijn met hoge comorbiditeit over geestelijke wanorde, wijzen de bevindingen van GWAS ook op wezenlijke genetische overlapping, hoewel de omvang daarvan misschien onverwacht53 was., Op SNP gebaseerde genetische correlaties (RG) tussen depressie en andere psychische stoornissen zijn substantieel14. Pleiotropie is niet specifiek voor Psychiatrie en is ook aangetoond tussen depressie en somatische aandoeningen 14,54,55.

een deel van de genetische correlaties kan het gevolg zijn van symptoom/diagnostische overlapping, comorbiditeit of zelfs een artefact van diagnostische misclassificatie. Het is nuttig om een onderscheid te maken tussen heterogeniteit toe te schrijven aan verschillende symptoompatronen die allen aan de diagnostische criteria van MDD en heterogeniteit toe te schrijven aan comorbiditeit met andere geestelijke wanorde, een gemeenschappelijk fenomeen., De genetische correlaties kunnen ook een gemeenschappelijke oorzaak weerspiegelen. Bijvoorbeeld, vrijwel alle psychische stoornissen te betrekken gevoeligheid voor stressvolle situaties dat is de reden waarom individuele verschillen in de beoordeling van en omgaan met stressvolle ervaringen hebben een impact op de ernst van hun manifestatie. Deze gemeenschappelijkheid impliceert dat genetische varianten die beoordeling en het omgaan beà nvloeden in GWASs van deze geestelijke wanorde kunnen opduiken, hoewel zij in het beste geval Causaal betrokken zijn op een generieke manier, niet strikt een deel van de pathofysiologie van de specifieke wanorde., In het waterscheiding model, deze gedeelde beoordeling-coping of executive functioning gerelateerde varianten zijn waarschijnlijk relatief upstream gelegen, met veel samenvloeiingen downstream. De hogere hiërarchische positie maakt het” gemakkelijker ” om betrokken te zijn bij meerdere fenotypen dan varianten meer stroomafwaarts.

een uniek kenmerk van genetische in tegenstelling tot klassieke epidemiologische associaties dat helpt bij het ontrafelen van causaliteit is dat confounders (of derde variabelen) die zowel genetische markers als resultaatfenotypen beïnvloeden niet bestaan (DNA is gefixeerd)., Mendeliaanse randomisatie kan dus ook worden gebruikt om de oorzaken van gecorreleerde eigenschappen te ontwarren met behulp van genetische markers om onderscheid te maken tussen alternatieve causale verklaringen zoals omgekeerde oorzaken56. Een belangrijke vereiste voor effectieve Mendeliaanse randomisatie is de beschikbaarheid van een voldoende aantal genetische markers geassocieerd met de blootstelling omdat hun gecombineerde effect de sterkte van de instrumentele variabele bepaalt. Dit betekent dat het onderscheiden van causaliteit tussen depressie en geassocieerde eigenschappen met behulp van Mendeliaanse randomisatie pas onlangs mogelijk is geworden., De voortdurende ontdekking van aanvullende genetische varianten voor depressie zal belangrijk zijn om hun kracht als een instrumentele variabele en dus de kracht van Mendeliaanse randomisatie analyses te verbeteren om onderscheid te maken tussen alternatieve causale routes, waardoor nieuwe aanwijzingen voor oude vragen.

uitdaging 5. Het dichten van de”erfelijkheid gap”

genetische varianten gedetecteerd door GWAS verklaren doorgaans slechts een fractie van de totale familie – of tweelinggebaseerde erfelijkheid. Dit is bekend geworden als de ontbrekende erfelijkheid probleem of erfelijkheid gap41, 57., Onlangs geïntroduceerde methodologie maakt nu ook de berekening mogelijk van de SNP – of chip-gebaseerde erfelijkheid (h2snp), dat is het aandeel van fenotypische variantie dat gezamenlijk wordt verantwoord door alle varianten op een standaard GWAS-chip. h2SNP geeft een bovengrens schatting van de genetische effecten die kunnen worden gedetecteerd door een (goed aangedreven) GWAS 58. De rest is waarschijnlijk te wijten aan zeldzamere en structurele varianten die tot voor kort niet zijn gevangen door reguliere GWAS arrays35., De laatste PGC depressie GWAS schat deze h2snp op ~9%, dat is slechts rond een kwart van de erfelijkheid gebaseerd op tweeling en familie studies van ~35%. Meetfouten en heterogeniteit in fenotype definitie tussen de verschillende PGC-cohorten kunnen echter een deel van het verschil in erfelijkheid verklaren, aangezien in de CONVERGE-studie een h2SNP tussen 20 en 29% werd gevonden binnen hun cohort van zorgvuldig beoordeelde vrouwen met vroeg-beginnende recidiverende depressie.,

een ander deel van de erfelijkheidskloof kan worden toegeschreven aan potentieel opgeblazen dubbele erfelijkheidsschattingen veroorzaakt door gen door gemeenschappelijke (C) (of gedeelde) omgeving (GXC) interacties45. Dat wil zeggen, de genetische gevolgen hangen van omgevingsfactoren af die door tweelingen worden gedeeld die in dezelfde familie opgroeien maar niet door niet-verwante individuen in de GWAS-steekproeven. De statistische modellen die in twin studies worden gebruikt om twin-based erfelijkheid te schatten, schrijven het gezamenlijke effect (GXC) volledig toe aan de genetische component, waardoor erfelijkheidsschattingen worden opgeblazen en de bijdrage van gedeelde omgeving wordt verminderd., De GXC-verklaring” lost ” niet alleen (een deel van) de erfelijkheidskloof op, maar ook de paradox van de gedeelde omgeving. Deze paradox verwijst naar de schijnbare inconsistentie dat, in tegenstelling tot epidemiologische studies, de statistische modellen gebruikt in twin studies meestal vinden nauwelijks een gedeelde-milieu variantie, terwijl veel (distale) omgevingsrisicofactoren worden gedeeld door tweelingen in dezelfde familie, bijvoorbeeld armoede, instabiliteit van het gezin, verwaarlozing van kinderen, buurtstressoren, minderheidsstatus, SES59., Zoals Uher en Zwicker45 erop wijzen, verdwijnt deze paradox als we ons realiseren dat de impact van deze gedeelde omgevingsfactoren afhangt van kenmerken die in grotere mate gedeeld worden door monozygotische dan dizygotische tweelingen, d.w.z. genetische varianten.

het verschil tussen erfelijkheid verklaard door GWAS geïdentificeerde varianten en de h2SNP is ook meer toepasselijk genoemd “verborgen” erfelijkheid aangezien toekomstige Grotere GWASs naar verwachting extra signalen detecteren die nog verborgen zijn in het lawaai., Bovendien zullen nieuwe generaties van dichtere en beter toegerekende GWAS-arrays naar verwachting zeldzamere en structurele varianten vangen, waardoor de h2snp zal toenemen en de kloof met de totale (potentieel opgeblazen) (familie en tweelinggebaseerde) erfelijkheid zal afnemen 35,57.

uitdaging 6., Het verminderen van de fenotypische heterogeniteit

een belangrijke uitdaging is de identificatie van genetische varianten die Causaal betrokken zijn bij MDD en dit wordt verergerd door het gebruik van minimale fenotypering (op basis van enkele symptomen), die, zoals onlangs is aangetoond, niet-representatieve gevallen van MDD kunnen hebben opgeleverd die zijn verrijkt door mensen “met niet-specifieke subklinische depressieve symptomen en depressie secundair aan een comorbide ziekte”60.,

traditioneel werden endofenotypen van depressie gebruikt in de hoop dat dit de afstand tussen genen en fenotype zou verkorten en bijgevolg de genetische heterogeniteit zou verminderen. Tot op heden zijn de verwachtingen niet uitgekomen omdat de gebruikte endofenotypen genetisch niet minder complex waren. De recent geà dentificeerde genetische signalen kunnen echter nieuwe inzichten verschaffen in onderliggende pathofysiologische routes en netwerken die aanwijzingen geven over geschiktere, minder complexe endofenotypen (micro-biologische fenotypen) die zich op hogere niveaus in het waterscheiding-model bevinden en dus dichter bij de genen liggen., Constructen beoordeeld door taakprestaties zoals beloningsgevoeligheid en attentionele vooroordelen kunnen potentieel nut als endofenotypes hebben als zij met genetische signalen worden geassocieerd. Gezien hun transdiagnostische relevantie, kunnen zij ook voor andere wanorde verklaren waarin deze mechanismen eveneens actief zijn.

sommigen beweren dat een andere weg voorwaarts ligt in het verminderen van fenotypische heterogeniteit, door zich te richten op een specifiek subtype zoals vroeg-beginnende terugkerende melancholie of een specifieke symptoomcluster9., Anderen zijn van mening dat een bredere fenotypiebenadering een tractabeler doel voor genetisch onderzoek zal zijn, aangezien hierdoor meer signaleringen worden gezien11. De bevindingen van het CONVERGE consortium op basis van een steekproefgrootte die veel kleiner was dan de andere recente depressie GWASs suggereren dat diepgaande fenotypering kan loont9. Naast hoogwaardige meting van depressie, richtte deze studie zich op terugkerende ernstige depressie die genetisch homogener kan zijn., Echter, CONVERGE verschilde in aanvullende aspecten van de andere MDD GWASs, met inbegrip van de Chinese steekproef, de focus op vrouwen, en analytische benadering. We kunnen niet uitsluiten dat deze verschillen hebben bijgedragen aan het succes van CONVERGE.

de recente GWASs-successen met brede fenotypen van depressie en neuroticisme61 lijken de brede trawl-benadering te ondersteunen13. Maar merk op dat fenotype breedheid onderhevig is aan meer ruis omdat de kans dat geïdentificeerde loci niet betrokken zijn bij de fysiologie van het fenotype van belang toeneemt met breedheid (zie uitdaging 4).,

in tegenstelling tot bredere mildere depressieve toestanden, kunnen andere klinisch herkenbare “subtypes” van depressie, waaronder vroeg-beginnende recidiverende depressie en de ernstigere subtypes van melancholische, bipolaire en psychotische depressie ook minder heterogeen zijn62,63 en 64. Het is ook belangrijk om in gedachten te houden dat zelfs zeer homogene subtypes die door gedragssymptomen worden gedefinieerd nog steeds laag in het waterscheiding-model worden geplaatst en multifactorieel blijven, met meerdere onderliggende etiologische paden hoewel ze minder genetisch heterogeen kunnen zijn dan alle “depressies” op één hoop gegooid.,

nieuwe benaderingen ter verbetering van de fenotype definitie van depressie kunnen nodig zijn. Hieronder schetsen we twee complementaire benaderingen die gebruik maken van depressie gemeten op het meest smalle niveau van individuele symptomen.

Bottom-up: individuele symptomen van depressie als uitgangspunt

symptoom-specifieke GWASs om hun genetische achtergrond te onderzoeken kan een interessante volgende stap zijn. Vorige depressie GWASs hebben composiet scores of diagnostische case-control ontwerpen gebruikt., Op basis van gegevens van de Britse Biobank toonden Nagel en colleagues65 aan dat de samengestelde score van neuroticisme, een belangrijke persoonlijkheidskenmerk dat gedeeltelijk overlapt met depressie66, de focus richt op genetische varianten die de meerderheid van de geaggregeerde items beïnvloeden, d.w.z. “globale varianten”. Het genetische signaal van “lokale” varianten, die slechts één of enkele van de geaggregeerde items beà nvloeden, werd sterk verdund65. Gezien zijn multidimensionale en heterogene aard, is het aannemelijk dat symptoom-specifieke gwass van depressie vergelijkbare bevindingen zal opleveren., Enig eerste bewijs komt uit een relatief klein monster waaruit blijkt dat h2SNP van vier componenten van depressie symptoom (eetlust, depressieve stemming en anhedonie, slapeloosheid en angst) verschillend was, wat wijst op de mogelijke verdienste van nauw omschreven fenotypen67.

Top-down: gebruik hiërarchische dimensionale modellen

hiërarchische dimensionale modellen zoals de hiërarchische taxonomie van psychopathologie (HiTOP)68 laten zien hoe psychopathologische dimensies kunnen worden gerangschikt in een hiërarchie, variërend van zeer brede “spectrumniveau” dimensies (bijv.,, nood, gedachtestoornis, ontstoken externalisering, enz.) , meer specifieke clusters van symptomen. Bijvoorbeeld, het distress spectrum, een van de vijf internaliserende spectra bestaat uit de lagere clusters (sub-dimensies) van prikkelbaarheid, anhedonie, gevoelloosheid, fysieke paniek, suïcidaliteit, dysforie, vertraging, vermoeidheid, verlies van eetlust, slapeloosheid, en gegeneraliseerde angst69. Deze modellen stellen een hiërarchie voor die spectrumniveaumetingen koppelt aan hoogst pleiotrope varianten die de clusters van het lagere orde symptoom met minder pleiotrope variantclusters subsumeren., Dit phenotypic die van smal aan breed opdracht geven kan in de interpretatie van genetische bevindingen helpen.

uitdaging 7. Gepersonaliseerde behandeling

een belangrijk probleem is het nut van geïdentificeerde varianten voor geïndividualiseerde behandeling van depressie. Drie toepassingen kunnen genomic (polygenic) risicovoorspelling, genoom het uitgeven, en de identificatie van nieuwe “druggable” doelstellingen, respectievelijk zijn. De resultaten van GWAS kunnen voor genomic risicovoorspelling worden gebruikt. Verhoogd risico kan leiden tot intensievere surveillance of zelfs profylactische behandelingen die geen verband houden met een specifiek Causaal mechanisme (cf., preventieve mastectomie in geval van een hoog risico op genetische borstkanker). De wijdverspreide pleiotropie onder de phenotypes van de geestelijke wanorde (genetische correlaties) kan worden gebruikt om genomic risicovoorspelling te verbeteren, zodat dit gepersonaliseerde geneeskunde70 zou kunnen ten goede komen. Echter, genetische risico-gedreven profylactische behandeling is nog niet realistisch, gezien de lage effectgrootte van SNP-gebaseerde genetische voorspellers70.

Genoombewerkingstechnologie zoals CRISPR / Cas9 kan het mogelijk maken genen in levende cellen op een nauwkeurige, goedkope en snelle manier te veranderen of uit te schakelen door stukken uit de DNA71, 72 te snijden, te vervangen of toe te voegen., Het is echter zeer twijfelachtig of dit ooit relevant zal zijn voor “fixing” depressie-geassocieerde genetische varianten vanwege hun kleine effectgrootte, Onbekende individuele relevantie (van populatie tot individu), causale relevantie (te stroomopwaarts), en ongewenste “bijwerkingen” effecten van genoom-editing (genetische pleiotropie).met betrekking tot farmacotherapie hebben vrijwel alle geneesmiddelen die momenteel in de psychiatrie worden gebruikt, hun oorsprong in toevallige bevindingen in de vorige eeuw, terwijl rationele benaderingen om nieuwe farmacologische behandelingen te ontwikkelen meestal geen vruchten hebben afgeworpen., De recente bevindingen van de PGC-depressie GWAS gaven aan dat loodsnps in sommige plaatsen binnen genen waren gekend om een rol in neuronale ontwikkeling, synaptische functie, transmembrane adhesiecomplexen, en/of verordening van genuitdrukking in hersenen te spelen. Bovendien werden genen die het doelwit zijn van antidepressiva sterk verrijkt voor depressiegerelateerde signalen, wat kan wijzen op farmacotherapeutische relevantie73., Daarnaast werden sommige geïdentificeerde loci geassocieerd met klinische kenmerken van depressie, waaronder vroege aanvang, recidief en ernst, en impliceerde prefrontale en anterieure cingulate cortex in de pathofysiologie van depressie (hersengebieden die anatomische en functionele verschillen van MRI vertonen tussen MDD-gevallen en controles). Aldus, kunnen de huidige genomic bevindingen substantieel potentieel voor de ontwikkeling van nieuwe depressiemedicijnen hebben. De toekomst zal het leren.,

de complexe genetische aard van depressie roept echter de vraag op voor wie geneesmiddelen ontwikkeld op basis van GWAS-bevindingen zullen werken. Voor een zeer complexe treit-achtige depressie, draagt elk individu waarschijnlijk een unieke combinatie van beschermende en risico allelen (zie ref. 18 ter illustratie). Hoe meer polygene een eigenschap, hoe meer combinaties van deze sets van allelen mogelijk zijn, wat impliceert dat elk individu waarschijnlijk een andere combinatie heeft, met inbegrip van getroffen individuen wiens symptoomniveaus de diagnostische drempel hebben overschreden., Dit verklaart waarom de meeste psychische stoornissen zeer erfelijk maar slechts zwak erfelijk zijn22. Wegens genetische recombinatie, blijft de kans dat een kind een mix van allelen van een beà nvloede ouder zal erven resulterend in een genetisch risico voldoende hoog om ook de diagnostische drempel te passeren vrij klein. Aldus, zouden de effectgrootten uit GWASs van een genetische variant met depressie worden afgeleid in de context van een gemiddelde achtergrond moeten worden geïnterpreteerd; in individuele dragers kan de bijdrage van een bepaalde variant veel groter zijn., Een bepaalde drug kan efficiënt slechts in de subgroep van individuen zijn die de genetische variant en weg delen die door de drug worden gericht. De effectiviteit van een geneesmiddel in het individuele geval hangt dus af van het aantal mogelijke combinaties waarin de specifieke variant een noodzakelijke component is om depressief te worden. Uiteindelijk kan precisiegeneeskunde voor zeer polygene aandoeningen zoals depressie afhangen van het succesvol aanpassen van deze unieke individuele genomische profielen aan drugbehandelingen18.