inzichten in MHC-gevoeligheid voor auto-immuunziekten: fijnmakende resultaten, epistase en ziektebiologie
associaties tussen de MHC en auto-immuunziekten die in de jaren zeventig werden gemeld, waren enkele van de vroegst beschreven genetische associaties , en zij blijven de sterkste risicofactoren voor auto-immuunziekten., Na de ontwikkeling van breedbeeldgenotyperingsplatforms en imputatiepijpleidingen werden MHC-imputatie en fijnmapping uitgevoerd in Europese en Aziatische populaties voor de meest voorkomende auto-immuunziekten, waaronder RA, CeD , psoriasis , spondylitis ankylopoetica (AS), systemische lupus erythematosus (SLE), T1D , multiple sclerose (MS), de ziekte van Graves , inflammatoire darmziekte (IBD) en dermatomyositis (DM) . Tabel 1 toont de belangrijkste geassocieerde varianten en onafhankelijk geassocieerde loci voor auto-immuunziekten.,
in 2012 bevestigde een baanbrekend MHC-fijnmakingsonderzoek, uitgevoerd bij individuen van Europese afkomst met RA , de sterkste associatie met het HLA-DRB1-gen klasse II, evenals andere onafhankelijke associaties. Eerder werd een verhoogd risico op RA gemeld voor een reeks consensus aminozuursequenties op posities 70-74 in het HLA-DRB1 gen, bekend als de “gedeelde epitope” locus . De toegerekende gegevens toonden aan dat de belangrijkste associaties met twee aminozuren op positie 11 waren, gelegen in een peptide-bindende groef van de HLA-DR heterodimer., Dit stelde een functionele rol voor dit aminozuur in het binden van het RA-triggering antigeen voor. Voor andere auto-immuunziekten volgden vergelijkbare fijnmakende onderzoeken (Tabel 1).
in het algemeen hebben bij de meeste auto-immuunziekten fijnmakende strategieën de belangrijkste geassocieerde locus bevestigd die door serotypeanalyse binnen een bepaalde MHC locus zijn gerapporteerd. Dergelijke strategieën hebben ook identificatie van specifieke allelische varianten of aminozuren, evenals onafhankelijke varianten in verschillende HLA-klassen toegestaan., In CeD bijvoorbeeld, was de sterkste associatie met de bekende DQ-DR locus, en vijf andere onafhankelijke signalen in de klassen I en II werden ook geïdentificeerd. CeD is de enige auto-immuunziekte waarvoor het antigeen, gluten, bekend en goed bestudeerd is. Gluten is een dieetproduct in tarwe, gerst en rogge. Het wordt verteerd in de darm en gedeamideerd door weefseltransglutaminaseenzymen, zodat het perfect past in de binding pockets van een bepaald CED-risico DQ heterodimer (gecodeerd door de haplotypes DQ2.2, DQ2.5 en DQ8)., Deze associatie werd bevestigd door MHC fine-mapping, die rollen voor vier aminozuren in de DQ genen met de sterkste onafhankelijke associaties aan CeD risico aangaf . Evenzo werden de belangrijkste associaties bepaald voor T1D, MS en SLE binnen de MHC klasse II locus (de associaties voor deze drie ziekten zijn een bepaald HLA-DQ-DR haplotype), en er zijn ook onafhankelijke, maar zwakkere associaties met de klasse I en/of III regio ‘ s., In DM, fijn mapping in een Aziatische bevolking geïdentificeerd MHC verenigingen gedreven door varianten gelegen rond de MHC klasse II regio, met HLA-DP1 * 17 als de belangrijkste . In tegenstelling, de primaire en sterkste associaties in psoriasis en als waren aan MHC klasse I moleculen, terwijl onafhankelijke associaties aan de klasse I locus werden ook gemeld voor IBD en de ziekte van Graves., Klasse III varianten zijn zwak betrokken bij auto-immuunziekten, maar verscheidene verenigingen in het MHC klasse III gebied werden gezien voor lidstaten; bijvoorbeeld, de vereniging aan rs2516489 behorend tot het lange haplotype tussen MICB en lst1 genen. Het associatiesignaal aan rs419788-T in het klasse III gebied gen SKIV2L is ook betrokken bij SLE gevoeligheid, die een nieuwe locus vertegenwoordigt die door fine-mapping in Britse ouder–kind trio ‘ s wordt geà dentificeerd ., Een onafhankelijk verenigingssignaal voor klasse III werd ook geïdentificeerd (rs8192591) door een grote meta-analyse van Europese SLE-gevallen en-controles, en met name vóór NOTCH4 . Er zijn echter verdere studies nodig om uit te leggen hoe deze genetische variaties bijdragen aan de aanleg voor SLE.
naast het identificeren van onafhankelijke varianten maken MHC-fijnmakingsstudies analyse van epistatische en niet-additieve effecten in de locus mogelijk., Deze verschijnselen treden op wanneer het effect van een allel op de manifestatie van de ziekte afhankelijk is van het genotype van een ander allel in de locus (niet-additief effect), of van het genotype van het “modifier” gen in een andere locus (epistasis). Niet-additieve MHC effecten werden vastgesteld in CeD, waarin gluten kennen was het causale antigeen bood een voordeel bij het onderzoeken van de antigeen-specifieke structuur van de DQ-heterodimer. Het CeD-risico wordt gemedieerd door de aanwezigheid van verschillende HLA-DQ haplotypes, waaronder de DQ2.5, DQ2.,2, en haplotypes DQ8, die de specifieke zak vormen die efficiënt gluten aan t-Cellen presenteert. Deze haplotypes kunnen in cis worden gecodeerd, wanneer zowel DQA1 als DQB1 op hetzelfde chromosoom worden gevestigd, of in trans, wanneer zij op verschillende chromosomen worden gevestigd. Sommige DQ allelische varianten geven alleen gevoeligheid voor CeD in combinatie met bepaalde andere haplotypes, waardoor een CED-predisponerende trans-combinatie ontstaat. HLA-DQA1 * 0505-DQB1 * 0301 (DQ7) geeft bijvoorbeeld alleen risico ‘ s aan het CeD als het wordt gecombineerd met DQ2.2 of DQ2.5, wat bijdraagt tot de vorming van vatbare haplotypes in trans., In het bijzonder geeft heterozygositeit DQ7/DQ2.2 een hoger risico voor CeD dan homozygositeit voor een van deze allelen, en is een voorbeeld van een niet-additief effect voor beide allelen.
In tegenstelling tot CeD blijven de exacte haplotypes en hun geassocieerde eigenschappen onbekend voor de meeste andere auto-immuunziekten; daarom kan het analyseren van niet-additieve effecten nieuwe inzichten opleveren in potentieel ziekteveroorzakende antigenen. Lenz et al., bewijs geleverd van significante niet-additieve effecten voor auto-immuunziekten, waaronder CeD, RA, T1D en psoriasis, die werden verklaard door interacties tussen bepaalde klassieke HLA-allelen . Er werden bijvoorbeeld specifieke interacties beschreven die het risico op T1D-ziekte verhogen tussen HLA-DRB1*03:01-DQB1*02:01/DRB1*04:01-DQB1*03:02 genotypen en voor verschillende combinaties van de gemeenschappelijke HLA-DRB1, HLA-DQA1 en HLA-DQB1 haplotypes ., In AS werd epistatische interactie waargenomen voor combinaties van HLA-B60 en HLA-B27, wat erop wijst dat personen met het genotype HLA-B27+/HLA-B60+ een hoog risico hebben om AS te ontwikkelen . Bovendien vond een recente studie in MS bewijs voor twee interacties met klasse II allelen: HLA-DQA1*01:01-HLA-DRB1*15:01 en HLA-DQB1*03:01-HLA-DQB1*03:02, hoewel hun bijdrage aan de ontbrekende erfelijkheid in MS gering was .
Epistatische interacties tussen MHC en niet-MHC allelen zijn ook gemeld bij verschillende auto-immuunziekten, waaronder SLE, MS, AS en psoriasis., In een groot Europees cohort van SLE-patiënten werd bijvoorbeeld de belangrijkste epistatische interactie geïdentificeerd tussen het MHC-gebied en het cytotoxische T-lymfocyt-antigeen 4 (CTLA4) , dat in T-cellen upregulated is bij het ontmoeten van Apc ‘ s. Dit benadrukt dat de aangewezen antigeenpresentatie en T-celactivering in SLE pathogenese belangrijk zijn . Met name, interacties tussen MHC klasse I en Specifieke killer immunoglobulin receptor (KIR) genen zijn belangrijk in predispositie voor auto-immuunziekten zoals artritis psoriatica, sclerodermie, sarcoïdose, en T1D ., Kir-genen worden gecodeerd door het leukocytenreceptorcomplex op chromosoom 19q13 en uitgedrukt op natural killer-cellen en subpopulaties van T-cellen . Tot slot zijn epistatische interacties tussen MHC klasse I en ERAP1 beschreven voor AS, psoriasis en de ziekte van Behçet .
Associatie van nieuwe MHC-varianten en identificatie van interactieeffecten binnen het MHC vergroten ons begrip van de biologie die ten grondslag ligt aan auto-immuunziekten en ontstekingsziekten., Fijnmapping van de belangrijkste geassocieerde locus binnen HLA-DQ-DR haplotypes heeft de bepaling van de belangrijkste aminozuurposities in de DQ of Dr heterodimer mogelijk gemaakt. Het aanwijzen van specifieke aminozuren leidt tot een beter begrip van de structuur en de aard van potentiële antigenen voor auto-immune of ontstekingsziekten, en deze kunnen dan door bindende analyses en moleculaire modellering worden getest., Het feit dat deze posities in peptide-bindende groeven worden gevestigd stelt voor zij een functioneel effect op antigenic peptide presentatie aan cellen van T, of tijdens vroege thymic ontwikkeling of tijdens perifere immune reacties hebben . Daarnaast biedt de analyse van niet-additieve effecten in MHC-geassocieerde loci de mogelijkheid om antigeen-specifieke bindingszakken en belangrijke aminozuursequenties te identificeren., Bijvoorbeeld, leidde de identificatie van de beschermende, vijf-aminozuuropeenvolging DERAA als zeer belangrijke opeenvolging in het allel van RA-beschermende HLA-DRB1:13, en zijn gelijkenis aan menselijke en microbiële peptides, tot identificatie van (citrullinated) vinculin en sommige pathogenopeenvolgingen als nieuwe Ra-antigenen .
de identificatie van onafhankelijke signalen in MHC-klassen I en III voor veel auto-immuunziekten impliceert dat deze ziekten nieuwe pathway-mechanismen omvatten., Bijvoorbeeld, stelt de Vereniging van CeD aan klasse I molecules een rol voor ingeboren-als intraepithelial leukocyten voor die tot klasse I uitdrukking beperkt zijn en die in epithelial integriteit en pathogenherkenning belangrijk zijn . Klasse I verenigingen aan RA, T1D, en andere auto-immuunziekten suggereren dat CD8 + cytotoxische cellen betrokken zijn bij ziekte pathogenese, evenals CD4 + helper T cellen.
het ontdekken van de epistatische effecten van MHC en niet-MHC loci kan ook licht werpen op de mechanismen van de ziekte., Erap1 loss-of-function varianten verminderen bijvoorbeeld het risico van AS bij personen die HLA-B27-positief en HLAB-40: 01-positief zijn, maar niet bij dragers van andere risico haplotypes . Vergelijkbare epistatische effecten werden ook waargenomen voor psoriasis, zodat personen die varianten in ERAP1 dragen, alleen een verhoogd risico vertoonden wanneer zij ook een HLA-C-risico allel droegen . In lijn met deze waarnemingen, hebben de studies van de muis aangetoond dat ERAP1 de splitsing van verwante epitopen zodanig bepaalt dat zij door het molecuul HLA-B27 kunnen worden voorgesteld ., Het bevestigen dat bepaalde epitopes door ERAP1 moeten worden gespleten om efficiënt door CD4+ en CD8+ cellen worden voorgesteld zal een kritieke stap in het identificeren van specifieke trekkers voor auto-immune ziekten zijn.
de recente ontdekkingen van genetische associaties tussen MHC-allelen en auto-immuunziekten zijn opmerkelijk en bieden de mogelijkheid om ziekteveroorzakende antigenen te identificeren. Dit zou een belangrijke stap zijn in de ontwikkeling van nieuwe behandelingen en het voorkomen van ziekten., We begrijpen echter nog steeds niet precies hoe de meeste geassocieerde allelen en haplotypes werken, en uitgebreide functionele studies zijn nodig om hun betrokkenheid bij ziekte te verduidelijken.
erfelijkheid verklaard door onafhankelijke MHC loci voor auto-immuunziekten
erfelijkheid is een schatting van hoeveel variatie in een ziekte of fenotype kan worden verklaard door genetische varianten., Het schatten van erfelijkheid is belangrijk voor het voorspellen van ziekten, maar voor veel voorkomende ziekten, het is uitdagend en hangt af van methodologische Voorkeuren, ziekteprevalentie, en Gen–omgeving interacties die verschillen voor elk fenotype . Het is daarom moeilijk om erfelijkheidsschattingen over ziekten te vergelijken. Niettemin zijn voor veel ziekten schattingen gemaakt over hoeveel fenotypische variantie kan worden verklaard door de belangrijkste locus en door onafhankelijke MHC loci .,
voor auto-immuunziekten met een hoofdassociatiesignaal afkomstig van een locus klasse II varieert de gerapporteerde variantie die wordt verklaard door MHC − allelen van 2-30% . Het sterkste effect wordt gerapporteerd voor T1D, waarbij de haplotypes HLA-DR en HLA-DQ 29,6% van de fenotypische variantie verklaren; onafhankelijk geassocieerde loci in HLA-a, HLA-B en HLA-DPB1 samen ongeveer 4% van de totale fenotypische variantie verklaren, terwijl alle andere niet-MHC loci verantwoordelijk zijn voor 9% ., Op dezelfde manier verklaart de HLA-DQ-DR − locus in CeD, dat hetzelfde haplotype als T1D heeft, 23 − 29% van de ziektevariantie (afhankelijk van de geschatte prevalentie van de ziekte, die 1 − 3% is), terwijl andere MHC-allelen 2 − 3% verklaren, en niet-MHC-loci 6,5-9% . In seropositieve RA wordt 9,7% van de fenotypische variantie verklaard door alle geassocieerde Dr haplotypes, terwijl een model met drie aminozuurposities in DRB1, samen met onafhankelijk geassocieerde aminozuren in HLA-B en HLA-DP loci, 12,7% van de fenotypische variantie verklaart ., Dit geeft aan dat niet-DR varianten verklaren een deel van de erfelijkheid vergelijkbaar met die in andere niet − MHC loci (4,7-5,5% in Aziaten en Europeanen) . De niet-additieve effecten van DQ-DR haplotypes kunnen ook een aanzienlijk deel van de fenotypische variantie verklaren: 1,4% (RA), 4,0% (T1D) en 4,1% (CeD) . In MS is het belangrijkste geassocieerde allel, DRB1 * 15: 01, verantwoordelijk voor 10% van de fenotypische variantie, terwijl alle allelen in DRB1 11,6% verklaren. Een model met alle onafhankelijke varianten (en die in de klassen I, II en III) verklaart 14,2% van de totale variantie in MS gevoeligheid .,
In SLE is het aandeel van de variantie dat wordt verklaard door het MHC aanzienlijk lager, met slechts 2% , en is het grotendeels te wijten aan klasse II-varianten. Bij IBD is de associatie met MHC zwakker dan bij klassieke auto-immuunziekten, met een lagere bijdrage gezien bij de ziekte van Crohn (CD) dan bij colitis ulcerosa (UC) . De belangrijkste en secundaire varianten kunnen nu 3,1% van de erfelijkheid in CD en 6,2% in UC verklaren, wat twee tot tien keer groter is dan eerder toegeschreven door hoofdeffectanalyse bij beide ziekten (0,3% in CD en 2,3% in UC voor het belangrijkste SNP-effect) ., Van alle hier besproken ziekten is het belangrijkste effect van het geassocieerde haplotype veel sterker dan de onafhankelijke effecten van andere loci (met uitzondering van IBD, waarbij de MHC-associatie over het algemeen zwakker is). Echter, onafhankelijke MHC loci kan nu verklaren een vergelijkbare hoeveelheid van de ziekte variantie aan die verklaard door de niet-MHC geassocieerde genen tot nu toe bekend.,
inzichten in MHC gevoeligheid voor infectieziekten: GWAS, fine-mapping resultaten en epistase
in principe wordt een infectieziekte veroorzaakt door interacties tussen een pathogeen, het milieu en gastheergenetica. Hier bespreken we MHC genetische associaties gerapporteerd in infectieziekten van GWAS (Tabel 2) en hoe deze bevindingen verhoogde gevoeligheid of bescherming kunnen verklaren door het beà nvloeden van menselijke immuunresponsen. Daarom zijn bepaalde MHC-klassen belangrijk bij infectieziekten., We merken op dat er minder MHC-associaties zijn gevonden voor infectieziekten dan voor auto-immuunziekten, vooral vanwege de kleinere cohortgroottes voor infectieziekten. Er moeten dus nog uitgebreide fijnmakende studies (en imputatie) worden uitgevoerd, met uitzondering van enkele studies over infecties zoals humaan immunodeficiëntievirus (HIV) , humaan hepatitis B-virus (HBV) , humaan hepatitis C-virus (HCV) , humaan papillomavirus (HPV) seropositiviteit en tuberculose .,
vanuit genetisch oogpunt is HIV-infectie een van de best bestudeerde infectieziekten. MHC klasse I loci hebben sterke effecten op HIV controle en acquisitie , virale lading set point , en non-progressie van de ziekte in Europeanen , en in multi-etnische populaties (Europeanen, Afro-Amerikanen, Hispanics, en Chinees) ., Een GWAS van een Afro-Amerikaanse populatie wees op een vergelijkbaar HIV-1-mechanisme bij Europeanen en Afro-Amerikanen: ongeveer 9,6% van de waargenomen variatie in virusbelasting kan worden verklaard door HLA-B*5701 bij Europeanen , terwijl ongeveer 10% kan worden verklaard door HLA-B*5703 bij Afro-Amerikanen . In tegenstelling, de MHC associaties en toegeschreven aminozuren geïdentificeerd in Europeanen en Afro-Amerikanen werden niet gerepliceerd in de Chinese bevolking, mogelijk als gevolg van de gevarieerde of lage kleine allelfrequenties van deze SNP ‘ s in Chinese mensen ., Een sterke associatie met de MHC klasse I polypeptide-gerelateerde sequentie B (MICB) werd ook onthuld door een recente GWAS voor dengue shock syndroom (DSS) in Vietnamese kinderen . Dit resultaat werd herhaald bij Thaise patiënten, wat erop wijst dat MICB een sterke risicofactor kan zijn voor DSS in Zuidoost-Aziaten .
HLA-DP en HLA-DQ loci, samen met andere MHC of niet-MHC loci (TCF19, EHMT2, HLA-C, HLA-DOA, UBE2L3, CFB, CD40 en NOTCH4) worden consistent geassocieerd met gevoeligheid voor HBV-infectie in Aziatische populaties ., Significante associaties tussen de HLA-DPA1 locus en HBV klaring werden ook bevestigd bij onafhankelijke Oost-Aziatische populaties . Een fijnmakende studie van bestaande GWAS-gegevens van Han-Chinese patiënten met chronische HBV-infectie gebruikte SNP2HLA als het imputatiehulpmiddel en een pan-Aziatisch referentiepanel. Het onthulde vier onafhankelijke associaties op HLA-DPß1 posities 84-87, HLA-C aminozuur positie 15, rs400488 op HCG9, en HLA-DRB1*13; samen konden deze vier associaties meer dan 72,94% van de fenotypische variantie veroorzaakt door genetische variaties verklaren ., Een andere recente studie waarbij gebruik werd gemaakt van toegerekende gegevens van Japanse personen wees uit dat Klasse II-allelen sterker geassocieerd waren met chronische HBV-infectie dan klasse I-allelen (aanvullend dossier 1) . Evenzo beïnvloedt de HLA-DQ locus de spontane klaring van HCV-infectie in cohorten van Europese en Afrikaanse afkomst, terwijl DQB1*03:01, die werd geïdentificeerd door HLA genotypering samen met de niet-MHC IL28B, 15% van de spontane HCV-infectie klaring gevallen kan verklaren . HLA-DQB1 * 03 geeft ook gevoeligheid voor chronische HCV bij Japanse mensen ., Een GWAS in een Europese populatie toonde aan dat hpv8 seropositiviteit wordt beïnvloed door de MHC klasse II Regio . HPV type 8 vertoonde echter een hogere prevalentie van seropositiviteit dan andere HPV-typen op populatieniveau ; dit leidde tot een beperkt vermogen om associaties met andere HPV-typen op te sporen. Bij het in kaart brengen van fijne gegevens met dezelfde Europese populatie als in de GWAS zijn significante associaties met hpv8 en hpv77-seropositiviteit aan het licht gekomen, maar alleen met MHC-allelen van klasse II en niet met KLASSE I-allelen. Dit wijst op een centrale rol voor klasse II-moleculen in antilichaamimmuunresponsen bij HPV-infectie., Met name in deze studie werd de imputatie uitgevoerd met behulp van HLA*IMP:02 en referentiepanelen van het HapMap-Project en de Britse geboortecohort van 1958, evenals met behulp van SNP2HLA met een ander referentiepaneel van het T1DGC. Beide imputatiehulpmiddelen leverden vergelijkbare resultaten op, waardoor de belangrijke rol van MHC klasse II allelen in antilichaamrespons op HPV-infectie werd benadrukt .
A GWAS op lepra in Chinese populaties wees op significante associaties met HLA-DR-DQ loci ; deze resultaten werden herhaald in een Indiase populatie ., Het MHC toonde aan dat varianten in HLA klasse II uitgebreid geassocieerd werden met gevoeligheid voor lepra bij Chinezen, met HLA-DRB1*15 als belangrijkste variant . HLA klasse II varianten ook invloed op de mycobacteriële infectie tuberculose in Europese en Afrikaanse populaties . Fine-mapping identificeerde het haplotype DQA1 * 03, dat vier missense varianten bevat en bijdraagt aan ziektegevoeligheid ., Een meta-analyse toonde aan dat vijf varianten (HLA-DRB1*04, *09, *10, *15, en * 16) het risico op tuberculose verhogen, vooral in Oost-Aziatische populaties, terwijl HLA-DRB1 * 11 beschermend is .de eerste GWAS op viscerale leishmaniasis toonde aan dat de klasse II HLA-DRB1-HLA-DQA1 locus het sterkste associatiesignaal had; dit werd gerepliceerd in een onafhankelijke Indiase populatie ., Deze gemeenschappelijke vereniging suggereert dat Brazilianen en Indianen delen bepalende genetische factoren die onafhankelijk zijn van de verschillende parasiet soorten in deze geografisch verschillende regio ‘ s.
ten slotte worden epistatische interacties tussen MHC klasse I allelen en bepaalde Kir allelen (tussen KIR3DS1 gecombineerd met HLA-B allelen) geassocieerd met een langzamere progressie tot verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) en een betere resolutie van HCV-infectie (tussen KIR2DL3 en het humane leukocytenantigeen C-groep 1, HLA-C1) .,
inzichten in de biologie van infectieziekten
associaties met de MHC klasse I locus suggereren een kritische rol voor CD8+ T-cel responsen bij belangrijke virale infecties zoals HIV, dengue en HCV. Deze kritieke rol van CD8 + T-cel reacties in HIV besmetting wordt weerspiegeld door de langzame ziektevooruitgang die in besmette individuen wegens hun stijgende CD8+ T-cel reacties wordt gezien die specifiek voor behouden HIV proteã nen zoals Gap p24 zijn ., Interessant is dat vijf van de zes aminozuurresiduen (aanvullend dossier 1) geïdentificeerd als geassocieerd met HIV controle in de MHC klasse I peptide-bindende groef liggen, wat impliceert dat MHC variatie peptide presentatie aan CD8+ T cellen beïnvloedt. In het bijzonder werd het aminozuur op positie 97, dat in de bodem van de groef in HLA-B ligt, het duidelijkst geassocieerd met HIV-controle (P = 4 × 10-45) . Dit aminozuur is ook betrokken bij MHC-eiwit die en de uitdrukking van de celoppervlakte vouwen ., Een associatie gevonden bij ernstige dengue ziekte onderstreept ook de rol van CD8+ T-cellen in de pathogenese van de ziekte: klasse I allelen die geassocieerd werden met een verhoogd risico op ernstige dengue ziekte werden ook geassocieerd met zwakkere CD8+ T-cel responsen in een Sri Lankaanse populatie uit een gebied met hyper-endemische dengue ziekte . Bij HCV , vergelijkbaar met de beschermende allelen tegen HIV-infectie, presenteert HLA-B*27 de meest geconserveerde epitopen van HCV om sterke cytotoxische T-celresponsen op te wekken, waardoor het vermogen van HCV om te ontsnappen aan de immuunresponsen van de gastheer wordt verminderd .,
associaties tussen genetische varianten in het MHC klasse II gebied en ziektegevoeligheid impliceren dat een verminderde antigeenpresentatie of instabiele MHC klasse II moleculen bijdragen tot onvoldoende CD4+ T-cel responsen en, vervolgens, tot verhoogde gevoeligheid voor infecties. Bijvoorbeeld, het aminozuur verandert op posities van HLA-DPß1 en HLA-DRß1 in de antigeen-bindende groef die HBV-infectie beà nvloeden kan resulteren in defecte antigeenpresentatie aan CD4+ T-cellen of aan verminderde stabiliteit van MHC klasse II moleculen, waardoor de gevoeligheid voor HBV-infectie toeneemt ., CD4 + T-cel reacties zijn ook kritisch in mycobacteriële infecties, zoals is beschreven voor lepra en tuberculose . Met name monocyt-afgeleide macrofagen behandeld met levende Mycobacterium leprae vertoonden drie belangrijke responsen die infectieperistentie verklaren: downregulatie van bepaalde pro-inflammatoire cytokines en MHC klasse II moleculen (HLA-DR en HLA-DQ), preferentieel geprimed regulatory T-cell responses, en verminderde Th1-type en cytotoxische T-celfunctie ., Macrofagen geïsoleerd uit de laesies van patiënten met de meest ernstige ziekte vorm, lepromatous lepra, toonde ook lagere expressie van MHC klasse II moleculen, het verstrekken van verder bewijs dat defecte antigeen presentatie door deze moleculen leidt tot meer persistente en meer ernstige M. leprae infectie .
onlangs is aangetoond dat CD4 + T-cellen essentieel zijn voor de optimale productie van IFNy door CD8+ T-cellen in de longen van met M. geïnfecteerde muizen., tuberculose, die erop wijst dat de communicatie tussen deze twee verschillende effectorcelpopulaties kritiek is voor een beschermende immune reactie tegen deze besmetting . Een verstoorde antigeenverwerking en-presentatie van met Leishmania geïnfecteerde macrofagen (de primaire residentcellen van deze parasiet) tot CD4+ T-cellen zou een verhoogde gevoeligheid voor leishmaniasis kunnen verklaren . De associatie tussen HPV-seropositiviteit en het MHC-klasse II-gebied suggereert ook dat Klasse II-moleculen exogene antigenen effectiever binden en presenteren aan een subset van CD4+ T-cellen die bekend staan als Th2., Deze Th2-cellen helpen geprimeerde B-lymfocyten te differentiëren in plasmacellen en antilichamen tegen het HPV-virus af te scheiden.
ter ondersteuning van de hypothese dat genetische effecten op zowel CD8+ (klasse I) als CD4+ (klasse II) cellen de predispositie voor infecties wijzigen, moet worden opgemerkt dat sommige infectieziekten, zoals HIV, HBV, HCV en lepra, associaties vertonen met meer dan één van de klassieke MHC-klassen en in sommige gevallen verschillen de associaties tussen populaties (Tabel 2)., Bovendien moet rekening worden gehouden met de verschillen tussen virale en bacteriële genotypen bij dezelfde infectie, die een rol spelen bij het bepalen van potentieel beschermende effecten. Globaal, weerspiegelen de verenigingen met veelvoudige MHC plaatsen de complexe en interactieve aard van gastheer immune reacties wanneer de gastheer een ziekteverwekker ontmoet.