Abstract
de significantie van hyperketonemie bij volwassenen met diabetes die zich voordeed op de afdeling spoedeisende hulp met een acute ziekte, die niet het gevolg was van een hyperglycemie, is niet goed gekarakteriseerd., Volwassen patiënten met diabetes die zich voordeden bij de afdeling spoedeisende hulp en bij wie de niveaus van veneus bloedgas en bèta-hydroxybutyraat werden gemeten terwijl ze op de afdeling spoedeisende hulp waren, werden retrospectief geëvalueerd op de relatie tussen BHB en klinische resultaten. Gedurende 6 maanden werden bij 404 diabetespatiënten ten minste één bèta-hydroxybutyraat gemeten op de afdeling spoedeisende hulp. Er waren 23 opnames voor diabetische ketoacidose (DKA) of hyperosmolaire toestand. Van de rest hadden 58 patiënten een bèta-; deze groep had een hogere glucose bij presentatie (19,0 (8,8) versus 10,4 (9.,9) mmol / l), hogere HbA1c (8,8 (5,4) versus 8,0 (3,3)%), lagere bicarbonaat (22,6 (6,2) versus 24,8 (4,7) mmol/L), en hogere anion gap (14,8 (6,1) versus 12,6 (4,2)) dan die met . Er was geen verband tussen de aanwezigheid van ketose en de verblijfsduur (4,2 (7,3) versus (3,0) (7,2) dagen). Acute ziekte bij patiënten met diabetes geassocieerd met ketose in afwezigheid van DKA wordt geassocieerd met een slechtere glykemische controle dan bij patiënten zonder ketose., Ketose kan een tussenliggende toestand van metabole dysregulatie vertegenwoordigen in plaats van geassocieerd te worden met een ernstigere acute ziekte, zoals wordt gesuggereerd door geen verband tussen BHB en verblijfsduur.
1. Inleiding
ketonlichamen-bèta-hydroxybutyraat (BHB), acetoacetaat en aceton—zijn een belangrijke energiebron tijdens energiebeperking. Ze worden voornamelijk geproduceerd uit vetzuren door de lever . De prevalentie en klinische significantie van ketose bij acute ziekten bij volwassen patiënten met diabetes, bij afwezigheid van een hyperglycemie, zijn niet goed gedefinieerd., De mate van BHB-verhoging bij hyperglycemie is goed gekarakteriseerd, met bij kinderen of >3,8 mmol/l bij volwassenen als vermoedelijk bewijs van diabetische ketoacidose . Normaal gesproken zijn circulerende BHB-spiegels onder 0,5 mmol/L , maar bij honger kunnen de spiegels stijgen tot 6 mmol/l . Een studie uitgevoerd bij een pediatrische populatie die zich presenteerde aan de ED vond een verband tussen ketonspiegels en koorts, en ketonspiegels waren hoger bij kinderen die werden toegelaten . Dit suggereert dat ketose optreedt als onderdeel van een stressreactie op ziekte., BHB, naast zijn traditionele rol als brandstofbron tijdens het vasten, heeft ook een belangrijke rol als signalerende schakel tussen het metabolisme en het immuunsysteem . Er is weinig informatie over de verwachte mate van ketose bij volwassenen met een acute ziekte. Het bepalen van de verwachte mate van ketose bij een acute ziekte is belangrijker geworden gezien het vermogen om BHB-tests ter plaatse uit te voeren en het feit dat natriumglucosecotransporter type 2-remmers (sglt2i) euglykemische DKA bij bijkomende ziekten kunnen precipiteren .,
de doelstellingen van deze studie zijn om na te gaan of ketose geassocieerd is met een grotere metabole ontsporing door de relatie tussen BHB en glucose, HCO3, anion gap (AG) en base excess (BE) te onderzoeken en of ketose geassocieerd is met een ernstigere acute ziekte, zoals bepaald door een langere verblijfsduur, ziekenhuissterfte of hoger lactaat bij presentatie. Om te onderzoeken of BHB deel kan uitmaken van een systemische stressrespons, zal de frequentie van het systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS) afhankelijk van de aanwezigheid van ketose worden beoordeeld.
2., Methoden
2.1. Ontwerp en instelling
de onderzoekspopulatie bestond uit volwassen patiënten die de ED van het Prince of Wales Hospital, een tertiair referral teaching hospital in een stedelijk gebied van Australië, bezochten. Patiënten kwamen in aanmerking als een point-of-care (POC) BHB-meting en een veneuze bloedgasmeting (VBG) waren uitgevoerd bij presentatie aan de ED. BHB-testen werden aangemoedigd in de ED vanwege meldingen van euglykemische DKA, gezien het toegenomen gebruik van natrium glucose cotransporter type 2-remmers (sglt2i) in de gemeenschap .
2.2., Gegevensextractie
demografische gegevens, alsmede klinische en laboratoriumvariabelen die op het moment van de presentatie werden verkregen en in het elektronisch medisch dossier (Cerner Millennium) werden opgenomen, werden retrospectief opgevraagd en voor deze analyse gebruikt., We verzamelden epidemiologische informatie (leeftijd, geslacht, verblijfsduur, en toelatingsteam), medische geschiedenis (diabetesmanagement bij presentatie en aanwezigheid van comorbiditeiten om de Charlson-score te bepalen, evenals de aanwezigheid van andere bijdragers aan het risico op ketose, waaronder verminderde orale inname of ethanol-inname), biochemische kenmerken (glucose, BHB, lactaat, anion gap (AG), base excess (BE), geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), en witte bloedcellen (WCC)), en klinische waarnemingen bij presentatie (hartslag, bloeddruk en temperatuur)., VBG metingen werden uitgevoerd met ABL800 Flex (Radiometer Medical ApS, Denemarken). BHB-waarden werden gemeten met behulp van een POC-machine (Nova Biomedical Corporation, USA), die goed is gevalideerd ten opzichte van laboratoriummetingen . AG werd berekend door de som van de chloride-en bicarbonaatconcentratie af te trekken van de som van de natrium-en kaliumconcentratie . De aanwezigheid of afwezigheid van diabetes was zoals gedocumenteerd in de opname of ontslag samenvatting en opgenomen nieuwe diagnoses gemaakt tijdens die opname., Verminderde orale inname, braken, of acute ethanol inname werd geregistreerd als gedocumenteerd in het medisch dossier. DKA en HHS werden gedefinieerd door Kitabchi et al. met de triade van metabole acidose, hyperglycemie en ketose, hoewel de meting van BHB werd uitgevoerd met behulp van POC BHB-niveau in plaats van door laboratoriummeting . Euglykemische DKA werd gedefinieerd door Kitabchi et al. maar opnieuw met BHB gemeten met behulp van een POC machine.
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is een ontstekingsproces, onafhankelijk van de oorzaak gezien in een reeks van aandoeningen waaronder sepsis ., Het werd gedefinieerd als twee of meer van de volgende vormen: of >38°C, ademhalingen/min, hartslagen/minuut, of >, of >10% bandvormen . Er werden ook gegevens verzameld voor de berekening van de Quick Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment (qSOFA), waarbij 2 of meer van de volgende variabelen als een positieve score werden beschouwd: respiratoir /minuut, systolisch bloed of veranderde menging . De aanwezigheid van reeds bestaande comorbiditeitsvoorwaarden werd bepaald door de Charlson comorbidity index score .
2.3., Analyse
Sinds CAIMAN het niveau niet hoger zijn dan 0.9 mmol/L werden gezien bij patiënten op SGLT2i , CAIMAN niet meer dan 1 mmol/L, onafhankelijk van glucose in de afwezigheid van intercurrent ziekte bij T1DM , en hyperketonemia eerder is vastgesteld op een drempel van 1 mmol/L, onafhankelijk van diabetes status , de patiënten werden gegroepeerd op basis van de vraag CAIMAN niveau <1 mmol/L (laag-CAIMAN groep of no-ketose groep), of CAIMAN was ≥1 mmol/L zonder DKA (high-CAIMAN groep of ketose groep), of de aanwezigheid van DKA of HHS.,
gegevens werden uitgedrukt als medianen en interkwartielgebieden( IQRs), als gemiddelde en standaardafwijking, of als percentage. Statistieken werden verkregen met behulp van SPSS versie 25 (IBM SPSS statistieken voor Windows, versie 25.0 Armonk, NY, IBM Corporation). De Kruskal-Wallis test werd gebruikt voor vergelijkingen tussen groepen voor continue variabelen. Wanneer er significante verschillen waren, werd een post-hocanalyse uitgevoerd met behulp van de procedure van Dunn met een Bonferroni-aanpassing. Voor categorische variabelen werd een test uitgevoerd., Ethische goedkeuring werd verkregen van South Eastern Sydney Local Health District Human Research Ethics Committee, die afgezien van de noodzaak voor toestemming.
3. Resultaten
3.1. Aantal en kenmerken van deelnemers
gedurende een periode van 6 maanden in 2018 hadden 404 patiënten met diabetes die zich voordeden aan de ED ten minste één VBG-niveau en één BHB-niveau gemeten tijdens de ED., Er waren 23 diabetesnoodgevallen in totaal, met inbegrip van DKA in 12 patiënten met T1DM, DKA toe te schrijven aan een sglt2i in een patiënt met T2DM, DKA in 2 patiënten met T2DM, en DKA in 2 patiënten met diabetes toe te schrijven aan exocriene pancreasziekte; HHS was aanwezig in 6 gevallen. Driehonderd drieëntwintig patiënten hadden BHB onder 1 mmol/L en 58 patiënten hadden maar zonder DKA.
demografische kenmerken van het cohort, gestratificeerd voor keton en diabetische noodtoestand, zijn weergegeven in Tabel 1. De patiënten met DKA waren jonger (de mediane leeftijd was 48,9 jaar, maar er waren geen verschillen tussen de andere groepen)., T1DM was het meest voorkomende type diabetes in de DKA – groep, maar verder varieerden de soorten diabetes niet tussen de lage en hoge ketongroepen. De frequentie van insulinegebruik verschilde niet tussen de groepen en het totale gebruik van SGLT2i was laag, respectievelijk 3,4 en 5,2% van de laag – en hoog-ketongroepen. De last van reeds bestaande comorbiditeiten, zoals blijkt uit de Charlson-score, was in alle groepen vergelijkbaar.
3.2. Relatie tussen BHB en metabole toestand
3.3., Ernst van de Acute ziekte en andere relaties met BHB
De LOS verschilde niet tussen de ketongroepen, zoals weergegeven in Tabel 1 (mediane LOS voor de laag-ketongroep was 3,0 (7,2) dagen, voor de hoog-ketongroep 4.2 (7,3) dagen en voor de DKA-groep 3.2 (4.1) dagen). Er waren geen verschillen in intramurale mortaliteit tussen de ketongroepen. LOS gecorreleerd met lactaat (,) maar niet met BHB (). De frequentie van SIRS was het laagst bij degenen die vrij waren van ketose (22,6%), met een vergelijkbare frequentie in de andere groepen (41,4-50%). De mediane BHB van de hoog-ketongroep was 0,4 (0.,9) mmol/l versus 0,2 (0,3) mmol / L in de no-ketosegroep (). De qSOFA-score verschilde niet tussen de groepen. WCC was de hoogste in die met ketose of DKA, zoals weergegeven in Tabel 1. De frequentie van gedocumenteerde acute ethanolinname was de hoogste onder degenen met DKA (16,7%) en de volgende hoogste bij degenen met ketose (8,6%). In geen van deze gevallen werd ketose toegeschreven aan een diagnose van alcoholische ketoacidose. Patiënten met ketose of DKA hadden waarschijnlijk een verminderde orale inname of braken, zoals gedocumenteerd bij de presentatie, zoals weergegeven in Tabel 1.
4., Discussie
Hyperketonemie , gedefinieerd als, bij afwezigheid van een diagnose van DKA of HHS, was aanwezig bij 14% van deze reeks patiënten met diabetes die een volwassen afdeling spoedeisende hulp bezochten bij wie VBG-en BHB-spiegels werden gemeten. De resultaten van HCO3, AG en BE voor die met ketose waren tussen degenen zonder ketose en die met DKA. Degenen met ketose hadden een slechtere eerdere glykemische controle, wat weerspiegeld werd door een hogere HbA1c dan bij degenen zonder ketose, en hadden bij presentatie een grotere acute hyperglykemie., Deze resultaten suggereren dat ketose in afwezigheid van een diabetische noodsituatie weerspiegelt in een kwetsbare patiënt Grotere metabolische decompensatie met acute ziekte in plaats van de ernst van acute ziekte zoals weerspiegeld door LOS, die niet verschillend was tussen de lage en hoge keton groepen.
de mate van ketose in onze cohort is lager dan die gezien bij acuut onwel kinderen zonder diabetes die zich presenteren aan de ED, waar die met of hoger 34,4% van de cohort uitmaakten ., Nochtans, was de frequentie van hyperketonemia in ED in onze reeks hoger dan die gezien onder patiënten zonder diabetes vasten voor chirurgische procedures, waar het slechts 3% was . Dit verschil in de snelheid van ketose kan erop wijzen dat vasten of verminderde orale inname alleen niet verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van ketose. Volwassenen met diabetes, vooral als slecht onder controle, of met hyperglycemie kan rechtvaardigen ondergaan BHB testen in de aanwezigheid van acute ziekte., Onder degenen met diabetes type 1 en diabetes als gevolg van pancreasziekte, waar sprake is van hyperglycemie of bezorgdheid voor diabetische ketoacidose als gevolg van metabole acidose of symptomen van ketose zoals misselijkheid en braken, BHB-testen is gerechtvaardigd. Gezien de ernst van de resultaten met sglt2i-geïnduceerde DKA in eerdere rapporten , zou BHB-testen bij elke patiënt met acute ziekte op deze klasse van het geneesmiddel voorzichtig zijn, hoewel het ketonniveau in die op dit geneesmiddel niet verschilde van die niet op een SGLT2i., In de aanwezigheid van een onverklaarde metabole acidose, BHB testen kan helpen met de diagnostische workup.
degenen met ketose, DKA of HHS hadden eerder een slechtere glykemische controle, wat weerspiegeld werd door een hogere HbA1c, en hadden bij presentatie een grotere hyperglycemie. Hyperglycemie en T2DM worden geassocieerd met hogere BHB-niveaus bij afwezigheid van scherpe ziekte . We zagen geen verband tussen BHB en LOS, wat suggereert dat het optreden van ketose niet een ernstigere acute presentatie weerspiegelt. Ter ondersteuning van dit, lactaat gecorreleerd met LOS, maar er was geen relatie tussen BHB en LOS., We hadden lactaat beoordeeld als een surrogaatmarker of een voorspeller van slechtere ziekenhuisuitkomsten en ernstigere ziekte bij presentatie , maar we verzamelden geen gegevens over de vraag of type A of B hyperlactatemie aanwezig kon zijn geweest.
naast zijn rol als alternatieve brandstofbron, zijn er ook aanwijzingen dat BHB een signaalverbinding vormt tussen het metabole en het immuunsysteem . Er is substantieel bewijsmateriaal voor een verhoging van ontsteking die onder voorwaarden van hyperketonemia voorkomen ., Verhoogde niveaus van het keton lichaam acetoacetaat resulteren in verhoogde oxidatieve stress in rode bloedcellen zoals aangetoond door verhoogde lipide peroxidatie en verminderde glutathion . Hyperketonemie kan ook de Alfa-secretie van de tumornecrosefactor verhogen en de adhesie van monocyten aan vasculair endotheel verhogen . Acetoacetate is getoond om NADPH oxidase 4 upregulate, bijdragend tot oxydatieve spanning van endothelial cellen . Hoewel we een associatie hebben aangetoond tussen BHB en heren, beperkt onze methode elke verdere interpretatie., De SIRS-respons weerspiegelde geen sepsis aangezien de qSOFA-scores niet verschillend waren tussen de groepen. Potentieel, kunnen de componenten van SIRS in onze reeks abnormaal zijn geweest als gevolg van volumecontractie als gevolg van verminderde orale inname of een verhoogde ademhalingsaandrijving kan zijn ontstaan als reactie op een verhoogde anion gap. Echter, in een pediatrische cohort vasten voor een operatie, lagere ketose werd geassocieerd met een betere gemiddelde arteriële druk , wat suggereert dat ketonemie op zich potentieel schadelijk is voor de hemodynamische toestand., Een omgekeerde U-vormige relatie tussen BHB en fysiologische effecten is voorgesteld met een lichte verhoging die gunstig is en hogere niveaus die schadelijk zijn .
De frequentie van ketose varieerde met de acute nutritionele toestand. Deze bevinding is vergelijkbaar met die van pediatrische ED, waar een sterke correlatie werd gevonden tussen BHB-spiegels en verminderde orale inname . Het is onduidelijk of de ontwikkeling van ketose bijdroeg aan verminderde inname en braken in onze ketose cohort., Hoewel geen enkele patiënt in onze serie een diagnose van alcoholische ketoacidose kreeg, werd een hoge mate van gedocumenteerde acute ethanolinname voorafgaand aan de presentatie in de DKA-en ketosegroepen gezien. Er is gesuggereerd dat gevallen van alcoholische ketoacidose kunnen worden gemist of onder gerapporteerd in de ED met presentatie toegeschreven aan andere diagnoses zoals acute gastritis , en dus BHB testen kan nuttig zijn als dit wordt vermoed.
onze studie heeft een aantal beperkingen, met name dat de gegevens observationeel zijn, waardoor eventuele conclusies over causaliteit worden beperkt., Patiënten met diabetes die niet gediagnosticeerd bleven, zijn mogelijk niet geïncludeerd. Het is niet bekend of het BHB-resultaat de glykemische behandeling en dus ook de uitkomsten beïnvloedde. LOS als een weerspiegeling van de ernst van de presentatie staat open voor confounders zoals comorbiditeiten; echter, we probeerden om dit aan te pakken door het beoordelen van de Charlson score, die niet verschilde tussen de groepen. SIRS als marker van ontsteking of spanningsrespons is niet-specifiek, en zoals besproken, kan de score in plaats daarvan fysiologische reacties op de metabolische ontsporingen weerspiegelen., Een andere beperking is dat de meting van acetoacetaat niet is beoordeeld. Acetoacetaatmeting kan nuttig zijn bij de beoordeling van patiënten met verhoogde BHB en acute ziekte .
concluderend toont deze studie aan dat ketose kan worden gezien bij acute ziekte bij volwassenen met diabetes. Ketose kan een tussenstadium van metabole ontsporing in verband met acute ziekte vertegenwoordigen. Ketose wordt geassocieerd met de aanwezigheid van SIRS bij ziekenhuispresentatie, en of ketose deel uitmaakt van een scherpe spanningsreactie vereist verdere exploratie.,
beschikbaarheid van gegevens
de gegevens die worden gebruikt ter ondersteuning van de bevindingen van deze studie zijn opgenomen in het artikel.
Disclosure
Dit onderzoek ontving geen specifieke financiering, maar werd uitgevoerd als onderdeel van de tewerkstelling van de auteurs door South Eastern Sydney Local Health District. AMSL Australia verstrekte ketonteststrepen voor gebruik in de spoedeisende hulp in 2018.
belangenconflicten
De auteurs hebben niets aan te geven.