By : admin

empirische antimicrobiële therapie

Bojana Beović, Ljubljana (Slovenië)

Inleiding

De meeste antibiotica worden voorgeschreven zonder of voordat ze het pathogeen en zijn gevoeligheid voor antibiotica kennen. In eerstelijnszorg is de diagnostische microbiologie gewoonlijk niet beschikbaar en de meeste patiënten krijgen goed of slechter alvorens de microbiologieresultaten terug zouden komen. Op dit moment zou uitgebreide microbiologische diagnostiek in de eerstelijnszorg de kosten van de zorg verhogen met weinig direct effect op de antibioticatherapie., In ziekenhuizen, wordt de microbiologiediagnostiek bij de meeste patiënten aangemoedigd, maar de tijd aan de isolatie van een ziekteverwekker varieert van 12 uren aan verscheidene dagen( 1), volledige resultaten met inbegrip van gevoeligheid zijn bijna nooit beschikbaar in minder dan twee dagen. De invoering van snelle moleculaire diagnostiek is dringend noodzakelijk.

de arts moet empirisch beslissen over de behandeling met antibiotica. Het woord empirisch komt van het Griekse empeiria dat in directe vertaling ervaring betekent. Niet zo ver terug in het verleden, in het midden van de vorige eeuw, de arts gebruikt om de praktijk “de kunst van de geneeskunde”., Er was een algemene overtuiging dat door strenge medische opleiding, blootstelling aan collega ‘ s en individuele ervaringen elke arts altijd wist en deed het juiste ding. De behandeling was letterlijk empirisch. Later, in de afgelopen veertig jaar, verzamelde het bewijs dat de individuele beslissingen van de arts beter moeten worden geïnformeerd en gebaseerd op wetenschappelijke bewijzen of op zijn minst meningen van collega ‘ s met de meeste ervaring in het veld., De Betekenis van het woord “empirisch” verplaatste zich van individuele ervaring naar “collectieve” ervaring en wetenschappelijk bewijs, meestal samengebracht in verschillende richtlijnen voor antibioticabehandeling die in het laatste decennium van de 20e eeuw in collegiaal getoetste juryleden begonnen te verschijnen (2).

in de 21e eeuw wordt de empirische behandeling met antibiotica opnieuw ter discussie gesteld. Antimicrobiële resistentie ruïneerde vele antibiotische behandelingsregimes voorgesteld in richtlijnen en gebruikt in de klinische praktijk voor meerdere decennia., Richtlijnen voor antimicrobiële behandeling worden steeds meer op maat gemaakt, waarbij rekening wordt gehouden met de situatie van antimicrobiële resistentie in de regio, in het ziekenhuis en zelfs bij de patiënt zelf. Updates van richtlijnen zijn nodig om het hoofd te bieden aan “Laatste bacteriële prestaties” op het gebied van resistentie.

Back to top

determinanten van de empirische keuze van antibiotica (vragen die beantwoord moeten worden vóór het voorschrijven van een antibioticum)

2.1. De pathogeen

gemeenschap-verworven infecties bij immunocompetente patiënten worden wereldwijd veroorzaakt door enkele micro-organismen., Elke anatomische plaats van infectie, dat wil zeggen luchtwegen, urinewegen, huid en weke delen, gastronit darmkanaal, genitale tractus enz. heeft zijn typische lijst van micro-organismen. Bij luchtweginfecties moet de empirische behandeling met antibiotica betrekking hebben op Streptococcus pneumoniae (3), bij huid en weke delen moet de empirische behandeling gericht zijn op Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes, bij urineweginfecties moet de terapy effectief zijn tegen Escherichia coli (4,5). Anatomische diagnose is daarom cruciaal voor de keuze van empirische antibiotische behandeling., Leeftijd, vooral de extremen ervan, kan het spectrum van pathogenen bij sommige infecties veranderen. Bij bacteriële meningitis spelen Listeria monocytogenes en Enterobacteriaceae een grotere rol bij pasgeborenen en patiënten ouder dan 50 jaar (6). Bij ziekenhuisinfecties en infecties bij immuungecompromitteerde patiënten moet rekening worden gehouden met een breder spectrum van pathogenen. De medische geschiedenis moet informatie bevatten over reizen, contact met resistente micro-organismen, contact met dieren, contact met gezondheids-of langdurige zorginstellingen, eerdere antibioticabehandeling, chronische ziekten., Reizen naar sommige regio ‘ s, zelfs zonder contact met de gezondheidszorg, is een risicofactor voor kolonisatie met ESBL-positieve bacteriën en zelfs carbapenemresistentie (7). Contact met de gezondheidszorg kan in sommige EU-landen een risico vormen voor de verwerving van resistente bacteriën (8).

overdracht van methicilline-resistente S. aureus (MRSA) en ESBL-producerende bacteriën in huishoudens en tussen mens en dier is meerdere malen beschreven (9,10). Kolonisatie met resistente bacteriën komt vaker voor in ziekenhuizen en verpleeghuizen dan in de gemeenschap (11)., Vrijwel honderden studies hebben aangetoond dat eerdere antibioticabehandeling een risicofactor is voor infecties/kolonisatie met resistente micro-organismen. Eerdere behandeling met antibiotica kan ook het spectrum van micro-organismen veranderen. Sommige chronische ziekten predisponeren voor infecties met een gedefinieerde ziekteverwekker. Staphyloccale infecties komen vaker voor bij diabetespatiënten (12)., Bij patiënten met chronische obstructieve longziekte komt Haemophilus influenzae pneumonie vaker voor dan in de algemene populatie en bij patiënten met structurele longziekte kan in de gemeenschap verworven pneumonie worden veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa, een typisch nosocomiaal pathogeen (13).

2.2. Waarschijnlijke antimicrobiële gevoeligheid

de gevoeligheid is typisch voor een micro-organisme, maar kan verschillen van regio tot regio, van Ziekenhuis tot ziekenhuis en zelfs tussen ziekenhuisafdelingen. Lokale gevoeligheidspatronen dienen tijdig aan voorschrijvers te worden verstrekt.,

breedspectrum vs smalspectrum: verschillende studies hebben de relatie aangetoond tussen de juiste empirische antibioticumtretament en overleving bij patiënten met ernstige sepsis of septische shock, en niet bij minder ernstig zieke patiënten met bacteriëmie. Andere bijkomende maatregelen zoals verblijfsduur of duur van de symptomen kunnen worden beïnvloed door de geschiktheid van de empirische antibioticakeuze (zie de paragraaf hierboven). De studies bij licht zieke patiënten ontbreken., Oordeelkundige keuze van empirisch antibioticum moet rekening houden met de mogelijkheid om de patiënt te schaden met een in-geschikte keuze en schadelijk effect van antimicrobiële resistentie begunstigd door breedspectrumantibiotica voor de toekomstige patiënten en infectieepisodes.

2.3., Antimicrobiële dosering

farmacokinetische en farmacodynamische parameters dienen in aanmerking te worden genomen: orale behandeling versus parenteraal, oplaaddosis is vooral belangrijk bij ernstig zieke patiënten, bij de berekening dient rekening te worden gehouden met de distributie van antibiotica (14), de doseerschijf dient farmacodynamische parameters te volgen (15).

2.4. Antimicrobiële empirische Behandelingscontrolelijst

  • .,o-gecompromitteerde
  • gevoeligheid patronen van potentiële ziekteverwekkers in de gemeenschap/ziekenhuis
  • recente ziekenhuisopname
  • chronische ziekten
  • recente behandeling met antibiotica
  • reizen
  • kolonisatie met resistente bacteriën
  • contact met potentiële resistente bacteriën (mens, dier bron)
  • de ernst van de infectie/kwetsbare patiënt
  • de eerste dosis van het antibioticum: volume van antibioticum distributie, body mass
  • de dosering interval, het onderhoud dosering: farmacodynamische van het antibioticum, de uitscheiding problemen (het functioneren van de nieren, enz.).,

Back to top

3. Is een passende empirische behandeling belangrijk?

Er is een algemene overtuiging dat bacteriën moeten worden gedood of op zijn minst moeten stoppen met vermenigvuldigen om de infectie te genezen. Daarom moet de keuze van antibiotica die niet effectief zijn tegen de ziekteverwekker ernstige gevolgen hebben voor de patiënt. Verschillende studies hebben inderdaad aangetoond dat een passende behandeling gerelateerd is aan verbetering en/of overleving.,

de eerste onderzoeken naar de relevantie van een geschikte antibioticabehandeling werden twintig jaar geleden gepubliceerd en waren gericht op de meest ernstig zieke patiënten in intensive care-afdelingen (IC) (16-19).

een uitgebreide systematische beoordeling van studies waarin de relatie tussen geschikte antimicrobiële therapie en mortaliteit bij patiënten met sepsis werd onderzocht, inclusief 48 studies die gegevens over aangepaste mortaliteit leverden, toonde aan dat in-appropriate gerelateerd is aan hogere mortaliteit., Ondanks heterogeniteit van de onderzoeken en variabele resultaten was de relatie tussen geschikte antibioticumtherapie en overleving zichtbaar in subgroepen van patiënten met betrekking tot leeftijd, neutropenie, pathogengroepen, aanwezigheid van bacteriëmie en bron van infectie. De impact van een geschikte behandeling met antibiotica was groter bij patiënten met septische shock dan bij minder ernstig zieke patiënten (20).

enkele recentere studies onderzochten de impact van een geschikte empirische behandeling op overleving en diverse andere uitkomsten., De Taiwanese auteurs keken naar de impact van de juiste nood-kamer therapie op de ruwe 28-dagen mortaliteit bij 454 bacteremische patiënten. In-appropriate therapie was significant gerelateerd aan mortaliteit, het verschil was opnieuw significant bij ernstig zieke patiënten. Pseudomonas aeruginosa, MRSA en enterokokken werden significant vaker geïsoleerd bij patiënten die een geschikte antibioticumbehandeling kregen (21). De resultaten van een soortgelijke Spaanse studie waren dezelfde, de mortaliteit was significant hoger bij patiënten die een geschikte empirische behandeling met antibiotica kregen (22)., Geschikte antibiotische therapie bleek belangrijk te zijn voor de overleving van patiënten met P. aeruginosa bacteriëmie in een andere Spaanse studie (23), maar niet in een vergelijkbare studie uit Israël, waarin de impact van de in-geschikte therapie slechts marginaal significant was bij patiënten met ernstige sepsis en septische shock (24). Bij patiënten met MRSA-bacteriëmie bleek uit een retrospectieve studie en meta-analyse van alle andere studies naar geschikte empirische therapie voor MRSA-bacteriëmie dat geschikte therapie ertoe doet (25)., Bij patiënten met candidemie en septische shock was de mortaliteit van patiënten met empirische antischimmelbehandeling veel lager dan bij patiënten die alleen met antibacteriële middelen werden behandeld (26). Bij patiënten met in het ziekenhuis verworven pneumonie (HAP) en met beademingsgerelateerde pneumonie (VAP) was er geen statistisch verschil in mortaliteit bij patiënten die een geschikte Versus in-geschikte antibioticumtherapie kregen, maar er was wel een verschil in secundaire uitkomsten zoals de duur van het verblijf in het ziekenhuis, dagen op mechanische ventilatie en klinische verdwijning van pneumonie (27).,

tegenstrijdige resultaten van de onderzoeken kunnen worden verklaard door de heterogeniteit van de patiënten in de onderzoeken, de impact lijkt groter te zijn bij ernstiger zieke patiënten en bij infecties met moeilijker te behandelen micro – organismen (24, 27).

Er zijn zeer weinig studies naar de impact van geschikte antibioticastudies bij mildere infecties in de gemeenschap. We mogen aannemen dat er geen impact is op de mortaliteit bij minder ernstig zieke patiënten en infecties met een zeer laag sterftecijfer, maar de vragen over de impact op andere uitkomsten moeten nog worden beantwoord., Niettemin wijzen de in-vitro-onderzoeken erop dat een vroege agressieve (geschikte) behandeling belangrijk is voor alle infecties die resistentie kunnen ontwikkelen (15).

.Terug naar boven

empirische behandeling: hoe snel?

de keuze voor een empirisch antibioticum is een complexe beslissing die zo snel mogelijk moet worden genomen. De definitie van het tijdsbestek voor het voorschrijven van antibiotica hangt af van het type infectie en is in veel situaties niet goed gedefinieerd.,

bij acute bacteriële meningitis toonden de onderzoeken naar de rol van toediening van antibiotica vóór het ziekenhuis geen overtuigend voordeel. De rol van pre-ziekenhuisantibiotica hangt af van het individuele patiëntverloop van de ziekte. Bij sommige patiënten kan het een paar dagen duren voordat het typische klinische beeld van acute bacteriële meninigitis zich ontwikkelt, bij de anderen is het verloop veel meer fulminant (28). Deur-tot toe naald tijd better wordt vastgesteld, het moet niet overtreffen 3 tot toe 6 uur (29).,

bij buiten de gemeenschap verworven pneumonie toonden twee restrospectieve studies aan dat de vertraging van de toediening van antibiotica acht (30) en vier (31) uur na de opname gerelateerd is aan een hogere mortaliteit. Recentere prospectieve studies bevestigden de resultaten niet. Snellere toediening van antibiotica correleerde niet met de stabilisatie van de patiënt, maar kan verband houden met een kortere duur van het verblijf in het ziekenhuis (13)., In recente richtlijnen werd de aanbeveling voor het toedienen van antibiotica binnen een bepaald tijdsbestek na toelating ommited (3, 13), en vervangen door de toediening van antibiotica net na de diagnose van longontsteking, waardoor een verkeerde diagnose en onnodige antibioticabehandeling worden vermeden.

in een grote retrospectieve studie bij patiënten met septische shock was de overleving significant hoger bij patiënten die antibiotica kregen in het eerste uur van gedocumenteerde hypotensie (32)., In de international guidelines for the management of sepsis and septic shock (Surviving Sepsis Campaign), werd de aanbeveling van toediening van antibiotica binnen het eerste uur verlengd van septische shock tot ernstige sepsis (33).

Er zijn minder gegevens over het tijdstip van behandeling met antibiotica bij minder ernstige infecties. Bij kinderen werd de Nederlandse aanpak met de naam “wait-and-watch” beschreven in acute otitis media bij kinderen van 2 tot 12 jaar., De aanpak is geen voorstander van tijdige behandeling met antibiotica, maar een vertraging van drie tot vier dagen waarin de meeste kinderen beter worden met symptomatische behandeling waardoor overmatig gebruik van antibiotica wordt vermeden (34). Meer recente meta-analyse toonde aan dat observationele strategie niet gunstig is bij kinderen jonger dan 2 jaar en bilaterale otitis en kinderen met acute otitis en otorrhoea (35).

Tabel 1.,>Interval after admission in which empirical antibiotic treatment should be administered

Acute bacterial meningitis < 3 to 6 hours Community-acquired pneumonia Immediatelly after the diagnosis Septic shock, severe sepsis < 1 hour

.,Back to top

Antibioticastewardship en empirische antibioticabehandeling

Antibioticastewardship omvat verschillende activiteiten die gericht zijn op verbetering van de empirische behandeling (36).

surveillance van antibioticaresistentie is een van de hoekstenen van een geschikte empirische antibioticabehandeling (36, 37). De cumulatieve antibiogrammen moeten worden opgesteld voor bepaalde perioden, waaronder het aantal isolaten dat analyse mogelijk maakt (meestal meer dan 30), en moeten worden gestratificeerd volgens de patiëntenpopulatie (intensive care, algemene afdelingen, enz.).,

richtlijnen zijn een van de hoekstenen van evidence-based medicine in empirische antibioticabehandeling. Infectious Diseases Society of America ’s and Society for Health-care Epidemiology of America’ s guidelines for the development of a antibiotic stewardship program in the hospitals for the guidelines and clinical pathways as an evidence based approach to antibioticate stewardship., De aanbeveling is gebaseerd op verschillende studies waaruit blijkt dat het gebruik van richtlijnen en/of klinische routes leidde tot een verminderd antibioticagebruik, een meer geschikte empirische behandeling met antibiotica, en zelfs een daling van de mortaliteit, de duur van het ziekenhuisverblijf en de omkering van antibioticaresistentie in sommige studies. De tenuitvoerlegging van de richtsnoeren is problematischer en kan door onderwijs worden verbeterd (36).,

informatietechnologieën in de gezondheidszorg in de vorm van computergestuurde orderregistratie voor artsen en klinische beslissingsondersteuning op basis van richtlijnen en lokale gevoeligheidsgegevens is een andere ondersteuning van antibioticabeheer gericht op een meer geschikte empirische antibioticumtherapie (36).

in tegenstelling tot richtlijnen in andere onderwerpen, die universeel kunnen worden gebruikt. antibiotica richtlijnen kunnen verschillen van regio tot regio, van het ene ziekenhuis tot het andere en zelfs tussen verschillende ziekenhuisafdelingen, rekening houdend met recente relevante gevoeligheidsgegevens., Aangezien de ontwikkeling van evidence-based guidelines een lang en werkintensief proces is dat veel kleinere gemeenschappen en instellingen zich niet kunnen veroorloven, is de aanpassing van internationale richtlijnen aan lokale vatbare gegevens een rationele oplossing.

Back to top

  1. Isturiz RE. Het optimaliseren van antibiotica voorschrijven. Int J Antimicrob Chemandere 2010; 36S3: S19-22.
  2. David M. Eddy. Evidence based medicine: een uniforme aanpak. Gezondheid Aff 2005; 24: 9-17.
  3. Woodhead W, et al., Richtlijnen voor de behandeling van volwassen lagere luchtweginfecties-volledige versie. Clin Microbiol Infecteren 2011; 17(Suppl. 6): E1–E59.
  4. Stevens DL, et al. Praktijkrichtlijnen voor de diagnose en behandeling van huid-en weke delen infecties. Clin Infect Dis 2005; 41: 1373-406.
  5. Gupta K, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonefritis in women: a 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases., Clin Infect Dis 2011; 52 (5): e103–e120.
  6. Tunkel AR, et al. Praktijkrichtlijnen voor de behandeling van bacteriële meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84.Rogers BA, et al.. Land-tot-land overdracht van patiënten en het risico van Multi-resistente bacteriële infectie. Clin Infect Dis 2011; 53: 49-56.
  7. Anon. EARSS-NET-databank. Beschikbaar op: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-et/database/Pages/database.aspx. Geraadpleegd Op 8 April 2013.
  8. Davis MF, et al. Huishoudelijke transmissie van meticilline-resistente Staphylococcus aureus en andere stafylokokken. Lancet Infecteert Dis 2012; 12: 703-16.,
  9. Valverde A, et al. Hoge mate van intestinale kolonisatie met uitgebreid-spectrum-β-lactamaseproducerende organismen in huishoudelijke contacten van geïnfecteerde patiënten uit de gemeenschap. J Clin Microbiol 2008; 46: 2796-9.
  10. Van der Donck CF, et al. Prevalentie en verspreiding van multidrug resistente Escherichia coli isolaten onder verpleeghuisbewoners in het zuiden van Nederland. J Am Med Dir Assoc 2013; 14: 199-203.
  11. Breen JD, Karchmer AW. Staphylococcus aureus infecties bij diabetespatiënten. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 11-29.,Mandell LA, Wunderlink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD ,Dean NC, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infecteert Dis 2007; 44: S27-72.
  12. McKenzie C. dosering van antibiotica bij kritieke ziekte. J Antimicrob Chemandere 2011; 66: Suppl 2: ii25-ii31.
  13. Martinez MN, et al. Doseringsschema is van belang: het belang van vroegtijdige interventie en het snel bereiken van het farmacokinetische/farmacodynamische doel. Antimicrob Agenten Chemother 2012; 56: 2795-805.,
  14. Luna CM, et al. Impact van bal-gegevens op de therapie en het resultaat van beademingsgerelateerde pneumonie. Chest 1997; 111: 676-85.
  15. Álvarez-Lerma F, et al. Wijziging van empirische antibiotische behandeling bij patiënten met longontsteking verworven in de intensive care unit. ICU-verworven longontsteking studiegroep. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94.
  16. Rello J, et al. De waarde van routine microbieel onderzoek in ventilator-geassocieerde pneumonie. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156; 196-200.
  17. Kollef M, et al., De veiligheid en diagnostische nauwkeurigheid van minibronchoalveolaire lavage bij patiënten met vermoede ventilator-geassocieerde pneumonie. Ann Intern Med 1995; 122: 743-8.
  18. Paul M, et al. Systematische beoordeling en meta-analyse van de werkzaamheid van geschikte empirische antibiotische therapie voor sepsis. 2010; 54: 4851–63.
  19. Lee CC, et al. Impact van ongepaste empirische antibiotische therapie op de uitkomst van bacteriële volwassenen die de ED bezoeken. Am J Emerg Med 2012; 30: 1447-56.
  20. Retamar P, et al., Impact van inadequate empirische therapie op de mortaliteit van patiënten met bloedstroominfecties: een op neigingsscore gebaseerde analyse. Antimicrob Agenten Chemother 2012; 56: 472-8.
  21. Morata L, et al. Invloed van multidrugresistentie en passende empirische therapie op de 30-daagse mortaliteit van Pseudomonas aeruginosa bacteriëmie. Antimicrob Agenten Chemother 2012; 56: 4833-7.
  22. Schechner V, et al. Pseudomonas aeruginosa bacteriëmie bij ziekenhuisopname: risicofactoren voor mortaliteit en invloed van onvoldoende empirische antimicrobiële therapie., Diagn Microbiol Infecteert Dis 2011, 71: 38-45.
  23. Paul M, et al. Belang van een geschikte empirische antibioticumtherapie voor methicilline-resistente Staphylococcus aureus bacteriëmie. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 2658-65.
  24. Kumar A, et al. Het starten van een ongepaste antimicrobiële therapie resulteert in een vervijfvoudiging van de overleving bij septische shock bij de mens. Chest 2009; 136: 1237-48.
  25. Piskin N, et al. Ontoereikende behandeling van ventilator-geassocieerde en ziekenhuis-verworven pneumonie: risicofactoren en impact op de uitkomsten. BMC Infect Dis 2012, 12: 268-77.
  26. Tunkel AR, et al., Praktijkrichtlijnen voor de behandeling van bacteriële meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84.
  27. Chaudhuri A, et al. EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: rapport van een EFNS Task Force over acute bacteriële meningitis bij oudere kinderen en volwassenen. Eur J Neurol 2008; 15: 649-59.
  28. Houck PM, Bratzler DW, Nsa W, Ma A, Bartlett JG. Timing van antibiotische toediening en de resultaten voor Medicare patiënten opgenomen in het ziekenhuis met gemeenschap verworven longontsteking. Arch Intern Med 2004; 164: 637-44.
  29. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al., Kwaliteit van de zorg, proces, en resultaten bij oudere patiënten met longontsteking. JAMA 1997; 278: 2080-4.
  30. Kumar A, et al. De duur van hypotensie voorafgaand aan het starten van een effectieve antimicrobiële therapie is de kritische determinant van overleving bij menselijke septische shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-96.
  31. Dellinger PR, et al. Het overleven van sepsis campagne: internationale richtlijnen voor beheer van strenge sepsis en septic shock: 2008. Int Care Med 2008; 34: 17-60.
  32. van Buchen FL, et al. Acute otitis media: een nieuwe behandelingsstrategie. BMJ 1985; 290: 1033-7.
  33. Rovers MM, et al., Antibiotica voor acute otitis media: een meta-analyse met individuele patiëntgegevens. Lancet 2006; 368: 1429-35.
  34. Delitt TH, et al. Infectious Diseases Society of America en de Society for Healthcare Epidemiology of America richtlijnen voor het ontwikkelen van een institutioneel programma om antimicrobiële rentmeesterschap te verbeteren. Clin Infect Dis 2007; 44: 159-77.
  35. Hindler JF, et al. Analyse en presentatie van cumulatieve antibiogrammen: een nieuwe consensusrichtlijn van het Clinical and Laboratory Standards Institute. Clin Infect Dis 2007; 44: 867-73.

Articles

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *