Het first pass effect (ook bekend als first-pass metabolisme of presystemisch metabolisme) is een fenomeen van geneesmiddelmetabolisme waarbij de concentratie van een geneesmiddel, specifiek wanneer het oraal wordt toegediend, sterk wordt verminderd voordat het de systemische circulatie bereikt. Het is de fractie van geneesmiddel verloren tijdens het proces van absorptie die over het algemeen is gerelateerd aan de lever en darmwand., Opmerkelijke geneesmiddelen die een significant first-pass effect ervaren zijn imipramine, morfine, propranolol, buprenorfine, diazepam, midazolam, pethidine, tetrahydrocannabinol (THC), ethanol (het drinken van alcohol), cimetidine, lidocaïne en nitroglycerine (GTN). In tegenstelling tot sommige geneesmiddelen worden ze versterkt in potentie: bijvoorbeeld, het effect van het meest algemeen beschouwd actieve ingrediënt in cannabis, THC, wordt versterkt door de transformatie van een aanzienlijk deel in 11-hydroxy-THC dat gemakkelijker de bloed-hersenbarrière passeert en zo een grotere potentie bereikt dan de oorspronkelijke THC.,
illustratie van het hepatische poortadersysteem.
First-pass metabolisme kan voorkomen in de lever (voor propranolol, lidocaïne, clomethiazol en GTN) of in de darmen (voor benzylpenicilline en insuline).
nadat een geneesmiddel is ingeslikt, wordt het door het spijsverteringsstelsel geabsorbeerd en komt het in het leverportaal terecht. Het wordt door de poortader in de lever gedragen voordat het de rest van het lichaam bereikt., De lever metaboliseert veel geneesmiddelen, soms in zo ‘ n mate dat slechts een kleine hoeveelheid actief geneesmiddel uit de lever naar de rest van de bloedsomloop komt. Deze eerste pas door de lever kan dus sterk verminderen de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel.
een voorbeeld van een geneesmiddel waarbij first‑pass metabolisme een complicatie en nadeel is, is het covid-19 geneesmiddel, remdesivir. Remdesivir kan niet oraal worden toegediend omdat de volledige dosis in de lever zou worden opgesloten, waarbij de systemische circulatie en organen en cellen die door SARS-CoV-2 zijn aangetast, nauwelijks zouden worden bereikt., Om deze reden wordt remdesivir toegediend via een IV-infusie, waarbij de poortader wordt omzeild. Echter, significante hepatische extractie nog steeds optreedt als gevolg van second pass metabolisme, waarbij een fractie van veneus bloed reist door de hepatische poortader en hepatocyten.
De vier primaire systemen die het first pass-effect van een geneesmiddel beïnvloeden zijn de enzymen van het gastro-intestinale lumen, darmwandenzymen, bacteriële enzymen en leverenzymen.
bij het ontwerp van het geneesmiddel kunnen kandidaten een goede drugslikaliteit hebben, maar falen bij het first-pass metabolisme omdat het biochemisch selectief is.,
alternatieve toedieningswegen, zoals zetpil, intraveneus, intramusculair, inhalatie-aerosol, transdermaal of sublinguaal, vermijden het first-pass-effect omdat ze het mogelijk maken geneesmiddelen rechtstreeks in de systemische circulatie te absorberen.
geneesmiddelen met een hoog first pass-effect hebben doorgaans een aanzienlijk hogere orale dosis dan sublinguale of parenterale dosis. Er is een duidelijke individuele variatie in de orale dosis als gevolg van verschillen in de mate van first pass metabolisme, vaak onder verschillende andere factoren., Orale biologische beschikbaarheid van veel kwetsbare geneesmiddelen lijkt te zijn verhoogd bij patiënten met een verminderde leverfunctie. De biologische beschikbaarheid is ook verhoogd als een ander geneesmiddel dat concurreert om first-pass metabolismeenzymen gelijktijdig wordt gegeven (bijv. propranolol en chloorpromazine).