de verschillende vormen van het syndroom van Waardenburg (WS), een neurocristopathie, ontstaan uit mutaties in meerdere genen. De 6 genen die betrokken zijn bij WS zijn PAX3 (codering van de gepaarde box 3 transcriptiefactor), MITF (microphthalmia-geassocieerde transcriptiefactor), EDN3 (endotheline 3), EDNRB (endotheline receptor type B), SOX10 (codering van de SRY bOX10 transcriptiefactor), en SNAI2 (snail homolog 2), met verschillende frequenties.,
Er zijn aanwijzingen dat het MITF-gen het tyrosinasegen transactiveert, dat betrokken is bij melanocytendifferentiatie. PAX3 behoort tot een familie van gepaarde domein eiwitten die DNA binden en genexpressie reguleren; het moleculaire mechanisme blijft onduidelijk. Een studie door Watanabe et al toonde aan dat PAX3 de mitf-promotor transactiveert. Daarom kunnen mutaties in het pax3-gen de regulatie van het MITF-gen beïnvloeden, wat leidt tot afwijkingen van melanocytendifferentiatie. Een recent werk identificeerde 15 roman en 4 eerder gepubliceerde heterozygote mutaties in PAX3 en MITF., Sequencing en analyse van het aantal kopieën van zowel PAX3 als MITF moeten worden beschouwd als onderdeel van de routinematige moleculaire diagnostische evaluatie van deze patiënten.
Waardenburg syndroom type 1
De meeste, zo niet alle, gevallen van WS1 worden veroorzaakt door mutaties in het pax3-gen op chromosoomband 2q35. Deleties, frame verschuivingen, splice plaats, en onzin mutaties, evenals hele gen deleties, zijn gemeld. WS1 kan worden geërfd in een autosomaal dominant patroon of kan het resultaat zijn van een de novo mutatie.,
twee nonsense pax3 mutaties werden geïdentificeerd bij Chinese patiënten met WS1. De ene is heterozygoot voor een nieuwe nonsense mutatie, S209X, en de andere is heterozygoot voor een eerder gemelde mutatie in de Europese populatie, R223X. beide mutaties creëerden stopcodons die leiden tot afkappen van het pax3-eiwit. Nieuwe mutaties van pax3 -, MITF-en SOX10-genen zijn beschreven bij Chinese patiënten met WS1 of WS2. Een nieuwe heterozygote mutatie van pax3 van C.372-373delGA (p.N125fs) werd gevonden die leidde tot een frameshift en afkaping van het pax3-eiwit.,
Waardenburg syndroom type 2
mutaties in het MITF-gen, gelokaliseerd op chromosoomband 3p14.1-p12.3, veroorzaken enkele gevallen van WS2. Deleties, missense, splice site, en onzin mutaties zijn gemeld. Deze mutaties kunnen worden overgeërfd in een autosomaal dominant patroon of de novo zijn. Andere gevallen van WS2 zijn gekoppeld aan een andere locus op 1p21-p13. 3, weer anderen blijven los van beide locus. Zes nieuwe varianten werden geïdentificeerd bij 13 WS2-patiënten uit zes niet-verwante Chinese families door sequencing van de volgende generatie., De veranderingen in SOX10 en MITF werden gevonden om de twee belangrijkste oorzaken van geassocieerde doofheid te zijn.
tot 20 mutaties in het sox10-gen zijn gekoppeld aan WS2. Een nieuwe dominante mutatie in dit gen werd beschreven in een Chinese familie.
Waardenburg syndroom type 3
mutaties in PAX3 zijn ook gevonden bij patiënten met een WS3 fenotype. WS3 kan worden geërfd als een dominante aandoening. In sommige gevallen kan WS3 een manifestatie zijn van homozygote mutaties van dit gen.,
Waardenburg-syndroom type 4
WS4, dat is onderzocht met een zebravismodel, wordt veroorzaakt door homozygote mutaties in het EDN3-gen of het EDNRB-gen; heterozygote mutaties in beide genen veroorzaken geïsoleerde Hirschsprung-ziekte. Sangkhathat et al rapporteerden dat, terwijl homozygote mutaties van EDNRB kunnen resulteren in WS4 en gemuteerde heterozygoten manifeste geïsoleerde Hirschsprung ziekte in lagere penetrantie, bevindingen in een familie consistent waren met eerdere waarnemingen dat het volledige spectrum van WS4 optrad bij de gemuteerde homozygoten.,
heterozygote mutaties in het sox10-gen veroorzaken naar verluidt ook WS4. Het sox10-gen interageert met PAX3 bij het reguleren van het mitf-gen. SOX10 mutaties worden geassocieerd met een ernstiger fenotype bekend als PCWH, bestaande uit perifere demyeliniserende neuropathie, centrale dysmyeliniserende leukodystrofie, WS en de ziekte van Hirschsprung. Chronische constipatie bij WS kan ook een sox10-mutatie vertegenwoordigen. Er kan een associatie bestaan tussen homozygote mutaties in MITF en WS4.,
Geassocieerde afwijkingen
Microdeleties of aan elkaar grenzende gendefecten kunnen betrokken zijn bij de pathogenese van andere misvormingen geassocieerd met dit syndroom.
Waardenburg anoftalmie syndroom is ook beschreven bij kinderen met een homozygote mutatie in het SPARC-gerelateerde modulaire calciumbindend eiwit 1 gen (SMOC1).
mutaties in de genen PAX3 en MITF zijn beschreven in WS, dat klinisch wordt gekenmerkt door aangeboren gehoorverlies en pigmentatieafwijkingen.