insuline sensibilisatoren met overheersende werking in perifere Insulinegevoelige weefsels
De thiazolidinedion klasse van geneesmiddelen (TZDs of glitazones) heeft veel enthousiasme en controverse opgewekt sinds het eerste middel, troglitazon, in 1997 werd goedgekeurd. Zeldzame fatale hepatotoxiciteit werd geassocieerd met troglitazon en het werd uit de Amerikaanse markt gehaald in 2000, grotendeels omdat de andere TZDs (pioglitazon en rosiglitazon) veiliger werden geacht., Deze agenten worden verondersteld om door band en modulatie van de activiteit van een familie van nucleaire transcriptiefactoren genoemd peroxisome proliferator-geactiveerde receptoren (PPARs) te werken. Ze gaan gepaard met een langzame verbetering van de glycemische controle over weken tot maanden, parallel aan een verbetering van de insulinegevoeligheid en een verlaging van de FFA-spiegels.
elk van deze middelen varieert op belangrijke manieren met betrekking tot potentie, farmacokinetiek, metabolisme, bindingskenmerken en aangetoonde lipide-effecten., Tegelijkertijd zijn ze allemaal effectieve glucoseverlagende middelen die over het algemeen goed worden verdragen. De enige significante vroege bijwerkingen zijn gewichtstoename en vochtretentie (en bijbehorende oedeem vorming en hemodilutie). Er is geen substantieel bewijs dat deze nieuwere middelen in verband worden gebracht met hepatotoxiciteit, maar er is een veiligheidsrecord vastgesteld bij geschikte patiënten. Patiënten dienen leverfunctietesten te ondergaan voordat met de TZD-therapie wordt begonnen., TZD ‘ s zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve hepatocellulaire aandoening en bij patiënten met onverklaarbare alanineaminotransferase (ALT) – spiegels in serum hoger dan 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde.
pioglitazon en rosiglitazon zijn even effectieve glucoseverlagende middelen met vergelijkbare bijwerkingenprofielen. Ze bieden ook gelijkwaardige verbeteringen in markers van insulineresistentie en ontsteking. Ze verschillen met betrekking tot lipide effecten., In een head-to-head studie onder dyslipidemische patiënten verlaagde pioglitazon de triglyceriden met ongeveer 20%, terwijl rosiglitazon de triglyceriden gemiddeld met 5% verhoogde. Pioglitazon wordt geassocieerd met een iets grotere verbetering van het aantal en de grootte van de HDL-deeltjes en een verbetering van de grootte en het aantal van de LDL-deeltjes. Rosiglitazon ging gepaard met een toename van het LDL-deeltjesaantal en een verbetering van de LDL-deeltjesgrootte.,768
De belofte van de glitazon-klasse om de negatieve cardiovasculaire associaties van insulineresistentie om te keren of te voorkomen, parallel met het aangetoonde effect van verbetering van de insulinegevoeligheid, werd gesuggereerd door een reeks associaties: verminderde intimale mediale dikte van de carotis, normalisatie van de vasculaire endotheliale functie, verbeteringen in dyslipidemie, lagere bloeddruk en verbeterde fibrinolytische en stollingsparameters. De PROactive studie was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 5238 patiënten met T2DM en gedocumenteerde macrovasculaire ziekte., De proefpersonen werden gerandomiseerd naar placebo of naar 45 mg pioglitazon per dag en anders behandeld volgens richtlijnen voor hyperglycemie en belangrijke cardiovasculaire risicofactoren. Het primaire eindpunt was de tijd van randomisatie tot een brede reeks macrovasculaire eindpunten. Pioglitazon werd geassocieerd met een afname van 10% van het primaire eindpunt, maar de afname was niet statistisch significant., Voor het belangrijkste secundaire eindpunt, de tijd vanaf randomisatie tot enige mortaliteitsoorzaak, niet-fataal MI (exclusief stil MI) en beroerte, werd de behandeling met pioglitazon echter geassocieerd met een afname van 16%, die marginaal statistisch significant was. De daaropvolgende analyse en bespreking van dit technisch negatieve en enigszins gebrekkig onderzoek is uitgebreid geweest en ondersteunt het idee dat pioglitazone-therapie geassocieerd is met verlagingen van cardiovasculaire voorvallen die grotendeels worden verklaard door verbeteringen in glycemie, lipiden en bloeddruk., De voordelen werden gedeeltelijk verzacht door een verhoogde incidentie van hartfalen, gewichtstoename en oedeem.769
de RECORD studie was een open-label studie waarin het effect van het toevoegen van rosiglitazon vergeleken werd met metformine of sulfonylureumderivaat bij patiënten die T2DM onvoldoende onder controle hadden met sulfonylureumderivaat of metformine. Er was geen verschil in cardiovasculaire ziekenhuisopnames of overlijden.770 er is een controverse geweest over het feit dat rosiglitazon mogelijk in verband wordt gebracht met een teveel aan MI, waarbij sommigen oproepen tot het uit de markt nemen van rosiglitazon.,Hoewel er geen definitieve gegevens zijn om deze bewering te staven, heeft dit geleid tot een drastische verschuiving van het gebruik van rosiglitazon op de markt.
een tweede kenmerk van de glitazones dat veel enthousiasme heeft opgewekt, is een verbetering van de insulinesecretorische dynamiek bij personen met diabetes en IGT., Wat nog belangrijker is, het ADOPT-onderzoek bij patiënten met vroege diabetes toonde een lager percentage secundair glycemisch falen aan bij patiënten die behandeld werden met rosiglitazon, in vergelijking met metformine, en beide vertoonden een lager percentage falen dan glyburide; deze voordelen waren gecorreleerd met indices van de bètacelfunctie.Verschillende onderzoeken hebben de opmerkelijke werkzaamheid aangetoond van thiazolidinedionen om de ontwikkeling van diabetes te vertragen of te voorkomen, in grotere mate dan is gemeld voor andere antihyperglycemische middelen.,7
De glitazonen hebben de beste track record wat betreft het vertragen van de progressieve aard van de achteruitgang van bètacellen, en dit kan belangrijke implicaties hebben voor de prognose op lange termijn. Aan de andere kant hebben meerdere bijwerkingen van de klasse aanleiding gegeven tot bezorgdheid; deze effecten omvatten gewichtstoename, vochtretentie en een verhoogd risico op botbreuken. Zorgvuldige studie geeft aan dat de gewichtstoename een gevolg is van zowel vochtretentie als subcutane (maar niet viscerale) vetophoping. Er is, in feite, een vermindering van visceraal vet, levervet, en intramyocellulair vet., Daarom is betoogd dat de gewichtstoename waargenomen met glitazonen niet dezelfde negatieve metabole gevolgen kan hebben die over het algemeen worden toegeschreven aan overgewicht en obesitas. Niettemin, wordt de gewichtstoename negatief door de meeste patiënten en beoefenaars bekeken. Alle patiënten voorgeschreven glitazones moeten worden geadviseerd om lifestyle inspanningen verdubbelen om gewichtstoename te minimaliseren.
met betrekking tot oedeem zou, met de nodige voorzichtigheid, bijna niemand uit de behandeling hoeven te stappen als gevolg van vochtretentie., De patiënten die het meest kans op oedeem zijn die behandeld met insuline en die met reeds bestaand oedeem. Daarom lopen vrouwen, patiënten met overgewicht en patiënten met diastolische disfunctie of nierinsufficiëntie het grootste risico. Het is verstandig om patiënten met reeds bestaand oedeem te leren hoe putjes in presibieel oedeem thuis te beoordelen en te suggereren dat ze er een gewoonte van maken om ‘ s nachts te controleren., Als ze merken een patroon van toenemende oedeem thuis, kunnen patiënten worden geïnstrueerd om natriuminname te beperken, om een diureticum te starten, of om hun diureticum dosering te verhogen met een bepaalde hoeveelheid op hun eigen als dat nodig is.
bij de eerder oedemateuze patiënt en bij patiënten die met insuline worden behandeld, is het verstandig om de behandeling te starten met de laagst beschikbare dosis glitazon. Als de glycemische respons in 1 tot 3 maanden onvoldoende was en er zich geen significant oedeem heeft ontwikkeld, overweeg dan om de dosis glitazon verder te verhogen, met voortzetting van de verwachte thuisbeoordeling van oedeem., De meeste patiënten met licht oedeem reageren op een thiazidediureticum of spironolacton. Bij patiënten met uitgebreider oedeem is soms een combinatietherapie met een matig-gedoseerd lisdiureticum nodig.Anekdotische rapporten suggereren dat het vermijden van niet-steroïde anti-inflammatoire middelen en dihydropyridine calciumkanaalblokkers de frequentie van oedeem als bijwerking kan verminderen., Vochtretentie tot op het punt van congestief hartfalen en anasarca is gemeld; in de PROactive en RECORD studies, een overmaat van ongeveer 2% van de patiënten behandeld met hoge dosis glitazones vereist ziekenhuisopname voor hartfalen. Bij sommige patiënten is oedeem refractair voor diuretische therapie. Oedeem verdwijnt bij sommige patiënten met een verlaging van de dosis glitazon, maar bij sommige patiënten moet het geneesmiddel worden stopgezet.
een recenter veiligheidsrisico met betrekking tot thiazolidinedionen is de botgezondheid., In farmacoepidemiologische onderzoeken en in gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken zijn overmatige fracturen gemeld, voornamelijk bij oudere vrouwen. Terwijl distale plaatsen hoofdzakelijk in deze studies werden beà nvloed, hebben de kleine gerandomiseerde, gecontroleerde proeven verlies van botdichtheid in de lumbale wervelkolom ook geïdentificeerd. Preclinical studies suggereren dat de activering van PPARy de botvorming remt door stamcellen van osteogenic aan de adipocytic lijn af te leiden., Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de preventie of behandeling van thiazolidinedion-gerelateerd botverlies, maar voorzichtige maatregelen omvatten ten minste een beoordeling van risicofactoren en een geschikte botdichtheidscreening.Een vroege en universele rol voor thiazolidinedionen is door sommigen bepleit vanwege hun bètaceleffecten.,Gebruik van thiazolidinedionen in een vroeg stadium van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte creëert maximale mogelijkheden voor voordelen voor bètacellen, en het risico op hartfalen gerelateerd aan vochtretentie is ook minder; echter, vroegtijdig gebruik verhoogt ook de kans op langetermijngevolgen gerelateerd aan gewichtstoename en botverlies. De inspanningen om de veiligheid te verbeteren door middel van het creëren van agentia met meer selectieve effecten worden voortgezet.775