Het identificeren van de niche bedienen van de melanocyten differentiatie

trefwoorden

• stamcelfactor (SCF)
• haarpigmentatie
• voorlopercel
• haarfollikelstamcel
• HAARMATRIX
• KROX20

melanocyten zijn pigmentproducerende cellen die de huidepidermis beschermen tegen UV-schade en kleur geven aan de haren., Om dit te doen, produceren melanocyten melanine, een pigment dat een dubbele functie heeft: het absorbeert UV-licht en beschermt dus tegen DNA-schade veroorzaakt door UV-straling en fungeert als een antioxidant aaseter tegen genotoxische reactieve zuurstof species (ROS) (Natarajan et al. 2014). Melanine wordt geproduceerd in het bijzonder endosomal-afgeleide organellen genoemd melanosomen die, zodra Rijp, worden overgebracht naar nabijgelegen epidermale keratinocyten, veroorzakend huid en haarpigmentatie (mort et al. 2015)., Haarpigmentatie is toe te schrijven aan de actie van melanocytes die in de haarmatrijs verblijven die melanosomes aan de haarschachtvoorlopercellen overbrengen, die op hun beurt terminaal onderscheiden om de hoogst keratinized en gepigmenteerde haarstructuur te vormen. Haarfollikels (HFs) wisselen de cycli van groei en degeneratie gedurende het hele leven van het dier af (Blanpain and Fuchs 2009). In de muisepidermis drukken de gedifferentieerde melanocyten van de HFs C-Kit uit, de tyrosinekinasereceptor voor de cytokine van de stamcelfactor (SCF) (mort et al. 2015)., Eerdere studies identificeerden twee verschillende populaties van melanocyten op basis van de expressie van c-Kit: C-Kit+ melanocyten gelegen in de haarmatrix en C-Kit− melanocyten gelegen rond de Ardennen, de locatie van HF en melanocyten stamcellen (Nishimura et al. 2002; Blanpain and Fuchs 2009). Het onderhoud van de HF melanocyten hangt af van C− Kit-unpigmented melanocyt stamcellen die zich in de HF bobbel (Nishimura et al. 2002). De specifieke signalen activeren de melanocyte stamcellen om in de haarmatrijs te migreren en in melanine-producerende cellen te onderscheiden., Onder de best-gekarakteriseerde signalerende wegen die melanocytenfuncties controleren, activeert SCF / C-Kit het signaleren de proliferatie, migratie, en differentiatie van melanocytenvoorlopercellen in pigment-producerende cellen (Botchkareva et al. 2001). Muizen met een inactiverende mutatie in C-Kit vertoonden afwijkingen van haarkleur (Reith et al. 1990), en monoklonale antilichamen die C-Kit block haarpigmentatie voor ten minste één haarcyclus blokkeren (Nishikawa et al. 1991; Botchkareva et al. 2001; Yoshida et al. 2001; Nishimura et al., 2002), steunend het belang van de SCF/C-uitrusting signalerende weg voor melanocyteproliferatie, differentiatie, en de pigmentatie van de haarschacht.

ondanks de goed gekarakteriseerde functie van de SCF/C-Kit signaalweg bij het reguleren van melanocytendifferentiatie, blijven de cellulaire bron van SCF en de niche betrokken bij melanocytendifferentiatie en haarpigmentatie ongrijpbaar. In dit nummer van genen & ontwikkeling, Liao et al., (2017) rapport de identificatie van het nageslacht van haarschachtvoorlopercellen die de transcriptiefactor Krox20 uitdrukken als bron van SCF vereist voor melanocytedifferentiatie en het vormen van de niche vereist voor haarpigmentatie (Fig. 1).

bekijk grotere versie:

• In dit venster
• In een nieuw venster

• Download als PowerPoint-dia

figuur 1.

de niche voor haarfollikelpigmentatie., Tijdens de rijping van de melanocyten, migreren de melanocytenvoorgangers van hun gebied van de de celcel van de bobbelstam naar het compartiment van de haarmatrijs. In de matrijs, produceren de voorlopers van de haarschacht (in groen) een niche voor melanocytedifferentiatie door SCF (in blauw) te produceren. Melanocyte voorlopers (in geel) worden geactiveerd door SCF en differentiëren in het bovenste compartiment van de haarmatrijs, afgebakend door de lijn van Auber. Gedifferentieerde melanocyten (in geel met rode omtrek) dragen hun melanosomen over om de voorlopers van de haarschacht (in groen) te pigmenteren., Terwijl het ontvangen van melanine, differentiëren de gepigmenteerde voorlopers van de haarschacht (in bruin) om de gepigmenteerde haarschacht te vormen. Door SCF-productie in voorlopers van de haarschacht te belemmeren, toonden de onderzoekers de blokkade van melanocytedifferentiatie in de matrijs, resulterend in het gebrek aan pigmentatie van de haarschacht.

Liao et al., (2017) ontdekte dat de voorwaardelijke knockout (cKO) van Scf (Scf fl/GFP) in de Krox20-afgeleide cellijnen gebruikend constitutief uitgedrukte cre recombinase onder de controle van de krox20 promotor (Krox20CRE) voortijdig postnataal haar grijzend vanaf mo 2 mo veroorzaakt. Zoals Krox20 wordt uitgedrukt in verschillende lijnen in de huid, met inbegrip van Schwann-cellen en Hf-keratinocyten (Gambardella et al. 2000), gebruikten de onderzoekers verschillende CRE muizen om Scf onafhankelijk in deze verschillende geslachten te verwijderen., Schrapping van Scf in Schwann cellen of melanocyten heeft geen effect op haarpigmentatie, uit te sluiten dat de bron van SCF die haarpigmentatie bevordert afkomstig is van deze geslachten. Nochtans, veroorzaakt de schrapping van Scf gebruikend k14cre muizen, die alle keratinocytes tijdens het vroege stadium van epidermale ontwikkeling richt, een volledig verlies van pigmentatie in de eerste golf van morfogenesis HF, ondersteunend het begrip dat SCF uitdrukking in keratinocytes wordt vereist om haarpigmentatie op een niet cellulair-autonome manier te veroorzaken.,

om een beter inzicht te krijgen in welke specifieke cel subpopulaties in de huidepidermis verantwoordelijk zijn voor haarpigmentatie, hebben de onderzoekers een zorgvuldige temporele analyse uitgevoerd van Krox20 lineage tracing met behulp van de krox20cre/Rosa26-LacZ muizen. Ze vonden dat op postnatale dag 0 (P0)/P2, Krox20CRE markeert het bovenste deel van de HF, overeenkomend met de infundibulum dat de HF verbindt met de interfolliculaire epidermis., Later, tijdens postnatale ontwikkeling rond P12, markeert Krox20CRE bovendien de buitenste cellen van de wortelschede (ORS) en de cellen van de matrijs en de precortex, die tot de terminaal gedifferentieerde haarschacht leiden. De relatief late expressie van Krox20 tijdens de eerste golf van HF morfogenese verklaart de discrepantie in de tijdelijke verschijning van het haar grijzend fenotype tussen k14cre Scf CKO muizen, die begint in de eerste golf van haarvorming, terwijl het begin van het haar grijzend fenotype verschijnt tijdens de tweede haarcyclus in Krox20CRE Scf CKO muizen.,

met behulp van SCF-GFP reporter muizen gecombineerd met Krox20-CRE / Rosa26-LacZ lineage tracing, Liao et al. (2017) overtuigend aangetoond dat Scf wordt uitgedrukt in de haarschacht cellen en niet in ORS cellen, sterk suggereren dat de Krox20+-afgeleide haarschacht cellen zijn de belangrijkste bron van Scf in volwassen muizen en vormen de niche voor haarpigmentatie., In overeenstemming met deze opvatting, overexpressie van Scf met K14-Scf transgene muizen—die uitgedrukt membraan-gebonden Scf in alle K14-het uiten van cellen, die de basale keratinocyten van de interfollicular epidermis en alle bovenste en onderste ORS-cellen, maar niet de haren matrix en haar as cellen—niet redden van het haar grijs fenotype in K14CRE en Krox20CRE Scf cKO muizen.

om te bepalen of SCF-deletie de instandhouding, migratie of differentiatie van melanocyten schaadt, Liao et al. (2017) onderzocht de aanwezigheid en differentiatie van melanocyten in de HF in de afwezigheid van Scf., Dct, een marker van melanocytes, is volledig afwezig in de k14cre/Scf CKO muizen en sterk verminderd in Krox20CRE/Scf CKO muizen in de lagere HF, met inbegrip van de haarmatrix en haarschacht, die de essentiële rol van SCF in het bevorderen van DCT uitdrukking in melanocytes ondersteunen. Bij wild-type muizen markeert c-Kit zowel volwassen (bovenste matrix en haarschacht) als onvolgroeide (onderste matrix) melanocyten., Interessant is dat in de afwezigheid van SCF in alle epidermale lijnen (K14CRE/Scf cKO), gedifferentieerde C-Kit+ melanocyten volledig afwezig waren in het gedifferentieerde melanocytencompartiment, terwijl de onvolgroeide C-Kit+ melanocyten voorlopers niet werden beïnvloed door de afwezigheid van Scf, wat aantoont dat Scf noodzakelijk is voor melanocyt terminale differentiatie, maar geen essentiële rol heeft in het bevorderen van de overleving en migratie van melanocyten voorlopers van hun bobbel niche naar de matrix transit-amplifying compartiment.,

concluderend kan worden gesteld dat deze studie de niche en de bron van Scf die nodig is voor HF-pigmentatie grondig karakteriseert en aantoont dat haarschachtcellen de belangrijkste bron van Scf zijn die nodig is voor melanocyt-terminale differentiatie., Toekomstige studies zullen belangrijk zijn om de moleculaire mechanismen te karakteriseren die het onderhoud van melanocyt stamcellen binnen hun bobbel gebied regelen en de signalen die deze cellen bij elke ronde van haarcyclus activeren en de initiële migratie en uitbreiding van melanocyt precursoren regelen voordat ze de nieuw ontdekte haarschacht gebied bereiken dat hun uiteindelijke rijping bevordert.

• © 2017 Zocco and Blanpain; uitgegeven door Cold Spring Harbor Laboratory Press