IDEAL: intensieve lipidenverlaging na acuut MI verminderde niet het risico op ernstige coronaire voorvallen

patiënten in de simvastatine-studiegroep die geen statine gebruikten vóór randomisatie hadden gemiddeld een verlaging van 33% van LDL-cholesterol na 12 weken vergeleken met de verlaging van 49% van LDL-cholesterol bij statine-naïeve patiënten die met atorvastatine werden behandeld. Tijdens de behandeling waren de gemiddelde LDL-C-spiegels 104 mg/dL in de simvastatinegroep en 81 mg / dL in de atorvastatinegroep.,

IDEAL: Baseline and follow-up levels of LDL cholesterol

het primaire eindpunt van coronaire dood, acuut MI of hartstilstand met reanimatie kwam voor bij 463 patiënten (10,4%) in de simvastatinegroep en bij 411 patiënten (9,3%) in de atorvastatinegroep en was niet statistisch significant verschillend tussen de twee onderzoeksarmen.

het samengestelde secundaire eindpunt van een ernstige cardiovasculaire gebeurtenis, gedefinieerd als ernstige coronaire voorvallen en beroerte, was significant verminderd bij patiënten die werden behandeld met atorvastatine., Evenzo waren er verlagingen van het risico op niet-fataal MI, elke CHD-gebeurtenis en elke cardiovasculaire gebeurtenis. Het risico op overlijden door welke oorzaak dan ook was in beide studiegroepen vergelijkbaar. Er waren geen significante verschillen in niet-cardiovasculaire sterfte tussen de behandelingsgroepen.,

ideaal: primaire uitkomstmaat

ideaal: secundaire uitkomstmaat

wat betreft veiligheid was overlijden door niet-cardiovasculaire oorzaken hoger in de simvastatine – studiearm. In de atorvastatinegroep waren er meer niet-ernstige bijwerkingen die resulteerden in stopzetting van het geneesmiddel en een groter deel van de patiënten ontwikkelde een verhoging van de leverenzymen met atorvastatine 80 mg., Ernstige myopathie en rabdomyolyse kwamen in beide groepen zelden voor.Dr. James De Lemos (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), die commentaar gaf op de resultaten van IDEAL for heartwire, was het met Pedersen, Nissen en Cannon eens dat hij het onderzoek niet interpreteert als een mislukte proef. Vergeleken met de andere statinestudies met hoge doses, waaronder studies waarin specifiek naar 80 mg atorvastatine werd gekeken, tonen de resultaten aan dat intensieve lipidenverlagende therapie veilig en effectief is bij de hoogste doses.,Dr. Roger Blumenthal (Johns Hopkins University Medical Center, Baltimore, MD) ziet ook de resultaten van IDEAL in een positief licht. Voor hem sturen de resultaten een duidelijke boodschap dat artsen moeten streven naar LDL-cholesterol niveaus van 80 mg/dL of minder in stabiele coronaire patiënten. “De studie is niet helemaal een home run, maar het is op zijn minst een stand-up double,” zei Blumenthal.

Blumenthal wees er echter op dat de meeste patiënten in de simvastatine-studiegroep “het behoorlijk goed deden.,”Met een hogere incidentie van lever-enzymverhogingen bij patiënten behandeld met atorvastatine 80 mg, suggereert de studie ook dat het niet nodig is patiënten te pushen om een hoge dosis atorvastatine te blijven gebruiken.

” De algemene gedachte was dat u de patiënten een ernstige slechte dienst bewezen als u hen niet 80 mg atorvastatine gaf, ” zei Blumenthal. “In dit onderzoek deden patiënten die werden behandeld met het vergelijkingsmiddel simvastatine, 20 mg of 40 mg, het bijna net zo goed, en het werd beter verdragen.,”

voor de Lemos is de meest opvallende boodschap van IDEAL een heroriëntatie op het belang van lage LDL-cholesterol. Wanneer de TNT-studie wordt vergeleken met de IDEAL-studie, bijvoorbeeld, Wees de Lemos erop dat beide studies vrijwel identieke verlagingen van LDL-cholesterol en vergelijkbare verlagingen van het aantal voorvallen hadden. Omdat TNT een hoge dosis atorvastatine vergeleek met een lage dosis atorvastatine en IDEAL een hoge dosis atorvastatine vergeleek met een lage dosis simvastatine, suggereren de studies dat de verschillende statines de bijwerkingen evenredig verminderen met hun LDL-verlagende eigenschappen., Als de vermindering van het aantal voorvallen tussen deze twee proeven verschillend was, zou kunnen worden betoogd dat er verschillen waren tussen de pleiotrope effecten van statines, zei hij.

“Er lijkt hier niets magisch te gebeuren waardoor we onze focus zouden verschuiven van LDL-verlagende effecten,” zei de Lemos., “Het belangrijkste punt is om LDL-cholesterol te verlagen tot voldoende lage niveaus om Incrementeel voordeel te bieden.”

bij het bekijken van de gegevens vermoedt de Lemos dat de ideale onderzoekers het voordeel dat ze verwachtten te zien met een verlaging van LDL-cholesterol, enigszins hebben overschat. Bovendien waren de waargenomen verlagingen van LDL-cholesterol niet zo groot als de onderzoekers verwachtten, wat de kracht van het onderzoek beïnvloedde. Hij voegde eraan toe dat de ideale studie niet te veel verschilt van de A tot Z-proef, waarbij hij betrokken was., Beide LDL-verlagende onderzoeken misten hun primaire eindpunt, maar bescheiden behandelingseffecten werden nog steeds waargenomen.

De Lemos vertelde heartwire dat clinici en onderzoekers op weg zijn naar belangrijke veranderingen in de dynamiek van het meten van resultaten met de hoge-intensiteit statine therapieën. De lage niveaus van LDL-cholesterol verminderen belangrijke klinische-gebeurtenisuitkomsten, zoals onstabiele angina of niet-fataal MI, eerder dan resulterend in verminderingen van mortaliteit., Voor de Lemos is er echter geen verdere behoefte aan mortaliteitsstudies, aangezien de voordelen van statines, waaronder een hoge dosis statine therapie, al bewezen zijn.Pedersen was het hiermee eens en zei: “Ik denk dat we het onderste niveau beginnen te zien van wat eigenlijk bereikt kan worden met moderne therapieën, aangezien we slechts zoveel preventie op deze patiënten kunnen toepassen. Ik denk dat het heel moeilijk zal zijn voor toekomstige onderzoeken om een vermindering van cardiovasculaire mortaliteit aan te tonen.,”Dr. Scott Grundy (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas), De discussant voor IDEAL tijdens de late breaking clinical trials sessie, zei dat naarmate cardiovasculaire geneeskunde meer en meer evolueert naar incrementele therapieën, het moeilijk is om mortaliteitsvoordelen tussen de verschillende medicijnregimes waar te nemen. In dit geval kan het passend zijn om zachtere samengestelde eindpunten, zoals de belangrijkste coronaire gebeurtenis eindpunt gebruikt in de ideale proef te gebruiken.

hoe zit het met de richtlijnen?, in zijn hoofdartikel wijst Cannon, de hoofdauteur van de PROVE-IT Timi 22 trial, erop dat de resultaten van de IDEAL-studie, ondanks het feit dat ze niet aan het primaire eindpunt voldoen, de bevindingen van eerdere statine-trials ondersteunen. Wanneer bijvoorbeeld IDEAL-onderzoekers het primaire eindpunt van de TNT-studie, waaronder beroerte, gebruikten, was er een statistisch significante risicovermindering van 13% met atorvastatine 80 mg. Wanneer het primaire eindpunt van PROVE-IT werd gebruikt – elke cardiovasculaire gebeurtenis met inbegrip van revascularisatie-was er een statistisch significante vermindering van 16%, identiek aan die van PROVE-IT.,Cannon voegt hieraan toe dat nu verwacht wordt dat het National Cholesterol Education Panel (NCEP) guideline committee het nieuwe bewijsmateriaal zal herzien, met inbegrip van gegevens van de onlangs gepubliceerde Cholesterol Treatment Trialists (CTT) collaboration, TNT, en IDEAL, om te overwegen de therapeutische opties die in de update van 2004 werden voorgesteld, volledig als formele aanbevelingen over te nemen., Op basis van ‘PROVE-IT’ en gegevens uit de Heart Protection Study (HPS) heeft het NCEP Adult Treatment Panel III (ATP III) de richtlijnen voor cholesterolbeheer bijgewerkt, waarbij een agressievere, maar optionele LDL-cholesterol-doelstelling van <70 mg/dL werd ingevoerd voor patiënten met een zeer hoog risico op CHD, zelfs als de uitgangswaarde van LDL-cholesterol <100 mg/dL was.

volgens Grundy, een auteur van het bijgewerkte NCEP ATP III-rapport, versterken de IDEAL-en TNT-studies de argumenten voor de aanbeveling van LDL-cholesteroldoelen <70 mg/dL bij patiënten met een hoog risico.

“beide onderzoeken toonden een incrementeel voordeel voor samengestelde CVD-eindpunten met zeer lage LDL-cholesterolwaarden, ruim onder 100 mg / dL,” zei Grundy. “TNT verder aanzienlijk verminderd grote coronaire gebeurtenissen. Bovendien bevestigden beide onderzoeken de veiligheid van statinetherapie. Aan de andere kant, geen van beide studies verminderde CVD sterfgevallen of totale mortaliteit., Statines met hoge doses dragen ook enigszins hogere kosten met zich mee dan standaardtherapie. Maar ik voorspel dat ondanks deze beperkingen, inspanningen om een zeer laag LDL-cholesterolgehalte te bereiken in toenemende mate zullen worden geaccepteerd als standaardtherapie in secundaire preventie.”

gevraagd naar de moeilijkheden om patiënten tot zulke lage niveaus van LDL-cholesterol te brengen, waren deskundigen het erover eens dat het niet gemakkelijk is. Zelfs in een klinische-trial setting, zijn veel patiënten niet in staat om zo laag te gaan.

” zeggen dat het moeilijk is, is niet zeggen dat we het niet moeten proberen,” zei Nissen., “Ik denk dat wat het NCEP-doel zegt is dat er goed genoeg bewijs is voor deze patiënten met een zeer hoog risico dat we moeten proberen er te komen. Zelfs als we slechts 25% of 35% LDL reductie krijgen, dat is goed. Wat de richtlijnen echt vertellen artsen is om de LDL cholesterol naar beneden zo laag als je veilig kunt. We hebben combinatietherapieën beschikbaar en we hebben extra middelen die we kunnen toevoegen aan een statine. We gaan onze patiënten en onszelf dwingen om naar lagere LDL-niveaus te gaan omdat er extra voordeel is. Maar het zal moeilijk zijn, geen twijfel mogelijk.,”

De IDEAL-studie werd gesponsord door Pfizer Inc.